Briciole di Medicina (5° Puntata) – La Sclerosi Multipla

Innanzitutto, una notizia: da una ricerca condotta su 31 donne affette da Sclerosi Multipla, i medici del CRESM dell'ospedale San Luigi di Orbassano (Torino) hanno individuato un pool di geni la cui espressione alterata è correlata ai sintomi della sclerosi multipla ma che sarebbe anche responsabile di un netto miglioramento delle condizioni durante il periodo di gravidanza delle stesse in quanto la loro espressione "tornerebbe normale".

Questi geni sarebbero quindi capaci di dare un netto miglioramento delle donne malate di sclerosi quando queste rimangono "incinte" e la comprensione del meccanismi genetici di tale "regressione" potrebbe aprire la strada allo studio di nuove terapie farmaco-genomiche.

Ogni anno vengono compiute numerose ricerche e appaiono articoli relativi a scoperte e progressi fatti nell'analisi di questa pericolosa malattia, di cui non si conosce ancora una terapia specifica. Ma che cos'è la Sclerosi Multipla, patologia che ha colpito ben tre milioni di persone nel mondo di cui mezzo milione in Europa e di cui si registrano ben 50000 casi in Italia?

La sclerosi multipla, chiamata anche sclerosi a placche, è una malattia infiammatoria cronica demielinizzante a patogenesi autoimmune che colpisce il sistema nervoso centrale. E' stata descritta per la prima volta da Charcot e Vulpian nel 1866.

La grande variabilità dei sintomi che la caratterizzano è conseguenza di un processo di degenerazione della mielina. La mielina costituisce la guaina che riveste parte del corpo dei neuroni permettendo la rapida trasmissione degli impulsi nervosi. La disgregazione della guaina mielinica provoca un ritardo della conduzione dell'impulso elettrico (nervoso) attraverso gli assoni dei neuroni.La diminuzione (fino all'arresto) della velocità di conduzione dell'impulso nervoso è responsabile dei sintomi e dei segni della malattia, progressivamente ingravescente. Le aree in cui la mielina è stata danneggiata vengono anche dette "placche", da ciò deriva l'appellativo "sclerosi a placche". Nell'individuo adulto in seguito a distruzione delle guaine mieliniche, non si ha una nuova mielinizzazione e i nervi risultano danneggiati in modo irrimediabile.

Nelle fasi iniziali della malattia, il rallentamento della conduzione può essere dovuto anche soltanto all'edema tissutale: in queste fasi, i disturbi neurologici possono dunque regredire parallelamente al riassorbimento dell'edema. Nella progressione della malattia, quando il rallentamento di conduzione è invece dovuto principalmente alla distruzione della guaina mielinica, il deficit neurologico (il sintomo o segno clinico) rimane costante e non vi è possibilità di recupero.

A un esame esterno il cervello non presenta alcuna alterazione riconducibile alla malattia ma la superficie del midollo spinale può presentare delle irregolarità.
Alla dissezione, nel cervello si evidenziano lesioni disseminate (placche di demielinizzazione) che possono risultare lievemente depresse e che spiccano, nel contesto della sostanza bianca, per il colore rosa o grigio. Le placche hanno una dimensione che può variare da frazioni di millimetro a qualche centimetro. I peduncoli cerebellari sono una sede frequente di comparsa di placche di demielinizzazione.

Le placche più recenti hanno un colorito rosaceo, sono molli o gelatinose e con contorni sfumati. Si presentano edematose e infiammate (placca acuta attiva). Col passare del tempo ai segni di flogosi si associa la distruzione della mielina (placca cronica attiva) con successiva evoluzione terminale in area cicatriziale con intensa gliosi astrocitaria reattiva (placca cronica silente) caratterizzata da consistenza più dura rispetto al parenchima circostante, colore grigiastro e contorni ben definiti.

La mielina si disgrega in frammenti che vengono successivamente fagocitati da macrofagi e cellule della microglia attivata. Si assiste ad una proliferazione e attivazione di precursori oligodendrogliali che tentano senza successo di rigenerare

Le lesioni distruggono la mielina ma lasciano essenzialmente intatte le strutture nervose. Gli assoni dei neuroni possono presentare delle deformazioni (ispessimenti) alternati a tratti con spessore regolare (aspetto "moniliforme") ma non vengono mai interrotti. I vasi sanguigni che si trovano in corrispondenza o alla periferia della placca presentano quasi sempre alterazioni della permeabilità e successivo ispessimento parietale talora accompagnati dalla presenza di trombi. La modifica della permeabilità dei vasi determina quindi un'alterazione locale della permeabilità della barriera ematoencefalica che favorisce il passaggio di cellule del sistema immunitario dal sangue al tessuto cerebrale.

Caratteristica è anche la distribuzione topografica delle lesioni: si localizzano prevalentemente a livello periventricolare (limitatamente alla zona in cui le vene subependimali circondano i ventricoli) al corpo calloso e alla sostanza bianca del cervelletto.

Altre strutture frequentemente colpite sono i nervi ottici, il chiasma ottico e il midollo spinale.

Eccezionalmente alcune lesioni più vecchie vanno incontro a cavitazione: questo reperto indica che il processo patologico ha interessato non solo la mielina e gli assoni, ma anche i tessuti di sostegno e i vasi sanguigni.

La Sclerosi Multipla è una patologia multifattoriale, l'insorgenza è data dall'associazione di una suscettibilità di tipo genetico a fattori ambientali, quindi non si può identificare in un solo agente la causa determinante la sclerosi multipla.

Alcuni dati epidemiologici devono essere tenuti in considerazione:

La regione italiana più colpita è la Sardegna, ogni anno vi sono circa, come detto in introduzione, 50.000 casi. Tra i disturbi neurologici è il più diffuso tra i giovani adulti e la principale causa neurologica di disabilità. La malattia si presenta primariamente in età compresa tra i 14 e i 40 anni, con un picco verso i 30 anni. È invece poco frequente sopra i 50 anni. Colpisce le donne con una frequenza di 2:1 rispetto agli uomini.

La sclerosi multipla è più frequente nei soggetti di razza caucasica. È quindi evidente una correlazione tra insorgenza della patologia e corredo genetico. Tuttavia, studi su gemelli monozigotici dimostrano che se uno dei due gemelli si ammala di sclerosi multipla solo nel 30-40% dei casi si ammala anche l'altro gemello. Quindi la sola base genetica non è sufficiente a scatenare l'insorgenza della malattia.

L'incidenza è inferiore a 1/100.000 nelle aree equatoriali, varia da 6 a 14/100.000 nel sud degli Stati Uniti e nell'Europa meridionale e da 30 a 80/100.000 in Canada, nell'Europa settentrionale e nel nord degli Stati Uniti. Ciò ha messo in evidenza l'esistenza di qualche fattore ambientale, ancora sconosciuto ma probabilmente di natura virale, che contribuirebbe all'insorgenza della sclerosi multipla in soggetti geneticamente predisposti indipendentemente dalla razza.

Numerosi studi hanno evidenziato che persone che migrano da una zona ad alto rischio ad una a basso rischio portano con sé, almeno in parte, il rischio correlato al loro luogo di origine. Ciò avviene nel caso in cui il paziente in questione emigri dopo i primi quindici anni di vita (dopo la pubertà). Prima di questo lasso di tempo, infatti, si tende ad assumere il rischio presente nella zona verso cui si emigra. Queste rilevazioni avvalorano la possibilità che un agente esogeno, ad esempio una infezione virale contratta prima della pubertà, possa scatenare la malattia verosimilmente attivando una risposta immunitaria crociata sia verso antigeni del virus che verso antigeni dell'ospite.

Attualmente si ritiene che possano esistere fattori ereditari, in seguito alla scoperta che alcuni antigeni di istocompatibilità (HLA-A3 B7 e DR2) sono più frequenti nei pazienti affetti da sclerosi multipla rispetto ai soggetti di controllo; questa ipotesi tuttavia non spiegherebbe perché emigrando da una zona a bassa incidenza verso una ad alta incidenza, si tende ad assumere lo stesso rischio dell'area di arrivo, prescindendo dai caratteri genetici della popolazione da cui si proviene. Ad ogni modo la componente ereditaria della malattia è evidente visto che il rischio di ammalarsi risulta maggiore nei parenti stretti di persone affette da sclerosi multipla.

Altre ipotesi, meno accettate dalla scienza medica, ritengono il vaccino contro l'epatite B (contenente adiuvanti con alluminio presenti in molti vaccini, per i quali però non è però stata ipotizzata una correlazione del genere) una possibile causa dell'insorgenza della malattia. Secondo tale ipotesi il fatto che la sclerosi multipla insorga in zone dai consumi uguali (occidentali) e sia invece sconosciuta nei Paesi vicini all'equatore (dove però decisamente più alta è la frequenza di portatori HBV), confermerebbe il collegamento con i consumi. I dati epidemiologici più recenti hanno peraltro smentito decisamente questa associazione. L'alluminio, iniziato a produrre industrialmente nel 1902, potrebbe avere una relazione con le proporzioni epidemiologiche che la sclerosi multipla ha avuto nel XX secolo.
In conclusione, si ipotizza una genesi autoimmunitaria, in soggetti geneticamente predisposti, scatenata dall'incontro con un antigene esogeno (per esempio un virus o altre sostanze).

La sclerosi multipla può colpire qualsiasi area del sistema nervoso centrale, essendo così caratterizzata da un punto di vista clinico da una grande varietà di segni e sintomi. I sintomi all'esordio sono di lieve entità e possono passare inosservati (offuscamento transitorio della vista, disturbi nella minzione, debolezza muscolare di uno o più arti, parestesie). Tutti i sintomi, qui di seguito riportati, possono manifestarsi singolarmente o in concomitanza con gli altri e la loro comparsa è graduale in quanto a numero e gravità.


Sintomi riguardanti la visione: visione appannata e offuscata, causata dalla neurite ottica retrobulbare (NOR) che si accompagna anche a dolore in sede retro o sovraorbitaria. La NOR solitamente regredisce totalmente in quanto è dovuta ad una temporanea infiammazione del nervo ottico. La neurite ottica retrobulbare è il secondo più frequente sintomo d'esordio della malattia. Altri sintomi che possono comparire (soprattutto nelle fasi di progressione della malattia) sono la visione doppia (diplopia) per interessamento dei nervi oculomotori nel loro tragitto attraverso la sostanza bianca dai nuclei del tronco encefalico fino all'emergenza (Oftalmoplegia internucleare) soprattutto a carico del VI paio (nervo abducente) con deficit dell'adduzione (ma non del riflesso di accomodazione convergenza). Tremore oculare (nistagmo orizzontale controlaterale per oftalmoplegia nucleare e nistagmo pendolare per interessamento del cervelletto). All'esame del campo visivo si può avere presenza di scotoma centrale con allargamento della macchia cieca, quadrantopsie o emianopsie per flogosi del chiasma ottico o delle vie ottiche, solo raramente perdita completa della vista.

Sintomi riguardanti la coordinazione: perdita parziale o completa dell'equilibrio, nausea e vertigini per interessamento dei nuclei vestibolari, tremori e incapacità di coordinare i movimenti (atassia) sono invece segni e sintomi dovuti all'interessamento cerebellare. Nelle forme avanzate della malattia è frequente l'andatura atasso-spastica (per compromissione cerebellare e piramidale). Può essere presente andatura atasso-spastico-tabetica per interessamento cerebellare, piramidale e sensitivo. Possono essere presenti dismetria, adiadococinesia e tremore intenzionale per interessamento del cervelletto.

Sintomi riguardanti la forza: La facilità all'affaticamento nel compiere movimenti o lavori anche non particolarmente impegnativi dovuta alla debolezza muscolare ( ipostenia o astenia) è il più frequente sintomo d'esordio della malattia. Debolezza soprattutto alle gambe (rara ad un solo arto superiore) e calo del tono muscolare. I pazienti spesso trovano giovamento con una diminuzione della temperatura ambientale che determinerebbe un miglioramento della velocità di conduzione nervosa. La febbre invece, come pure temperature ambientali particolarmente elevate, peggiorano la sintomatologia. Iperreflessia, segno di Babinski positivo. Spasticità, rigidità possono determinare, nei casi gravi, alterazioni tendinee per ridotta motilità degli arti fino all'anchilosi delle articolazioni. Lo spasmo può interessare i muscoli del tronco provocando difficoltà nella respirazione e limitando i movimenti del paziente che, se allettato, potrà sviluppare piaghe da decubito per la tendenza a rimanere sempre in posizioni compatibili con lo spasmo muscolare. Paralisi (monoparesi emiparesi e paraparesi) possono comparire; i disturbi sono dovuti ai danni alle vie piramidali.

Sintomi riguardanti la sensibilità: perdita della sensibilità al tatto, sensazione di bruciore in un'area del corpo (parestesia dolorosa), dolori muscolari, senso di intorpidimento e maggiore sensibilità al caldo o dolore al freddo (ad un arto, ad entrambi gli arti di un lato, al tronco, alla faccia...), dovuti alle placche lungo le vie lemniscali del midollo spinale. Paresi (soprattutto facciale) dovuta all'interessamento nel nervo faciale. Segno di Lhermitte: sensazione di scossa elettrica al tronco e agli arti inferiori (che talora può propagarsi anche agli arti superiori) in seguito a movimenti di flessione ed estensione del tratto cervicale della colonna vertebrale, sintomo di danno midollare posteriore a livello cervicale. Frequente ma non patognomonico di sclerosi multipla.

Sintomi riguardanti la minzione: disfunzioni vescicali come minzione frequente e/o impellente fino a incontinenza oppure incompleto svuotamento della vescica; possono coesistere entrambi i disturbi.

Sintomi riguardanti la parola: difficoltà a parlare fino a perdita della parola, difetti nella pronuncia e cambiamenti nella cadenza vocale; parola scandita, disartria disfonia e parola esplosiva.

Sintomi riguardanti funzioni psico-cognitive: in circa la metà dei pazienti si osserva una riduzione, nel corso della malattia, delle funzioni cognitive (attenzione, apprendimento e memoria a lungo termine, capacità di critica, capacità di cogliere analogie e metafore, etc. etc.) fino alla vera e propria demenza (di tipo sottocorticale) in 1/5 dei pazienti. Il deterioramento cognitivo può anche configurarsi come demenza corticale (caratterizzata da disinteresse per la malattia e uno stato di euforia) o con la sindrome pseudobulbare [4] caratterizzata da crisi di pianto spastico e di riso, deterioramento intellettivo, disfagia, disfonia e disartria. Frequente inoltre è la comparsa di depressione anche grave (con aumentata frequenza di tentativi suicidari) sia come risposta alla riduzione della qualità di vita indotta dalla malattia sia come manifestazione di un deterioramento del tessuto cerebrale.

Sintomi riguardanti l'intestino: costipazione e, più raramente, perdita di controllo dello sfintere. Tra le cause della costipazione frequente è la riduzione del riflesso gastrocolico, la riduzione di forza della muscolatura addominale che normalmente funge da torchio durante il ponzamento, tempo di transito intestinale aumentato per riduzione dell'attività fisica.

Sintomi riguardanti la sessualità: perdita di sensibilità, impotenza;
crisi epilettiche: crisi parziali motorie con o senza secondaria generalizzazione.
sintomi parossistici (sintomi di breve durata, che si manifestano improvvisamente e ricompaiono a breve distanza di tempo): crisi epilettiche, contrattura della muscolatura del viso, di un arto, di metà corpo generalmente scatenati da un atto volontario come un movimento o uno sforzo.

Sintomi riguardanti la nocicettività: parestesia dolorosa (per esempio urente) agli arti, nevralgia trigeminale e altre manifestazioni dolorose facciali e/o del capo. recenti studi hanno evidenziato la ricorrenza frequente di cefalea nei pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente con un picco di insorgenza della sintomatologia dolorosa in corrispondenza dell'inizio della terapia con interferone. Lombalgie croniche soprattutto da posture anomale.

La diagnosi si basa su criteri clinici (disseminazione temporo-spaziale), studio del Liquor (presenza di bande oligoclonali), potenziali evocati visivi (aumento latenza P100), RM encefalo e midollo (con lesioni in sedi tipiche e disseminazione temporo-spaziale). Dall'analisi del liquor in pazienti infetti si evince un moderato aumento del livello delle proteine (0,5-0,7g/L), livelli aumentati di IgG, bande oligoclonali IgG (in > 95% dei pazienti con SMCD), moderata pleiocitosi (10-20 cellule/mL). La bassa frequenza di lesioni del midollo spinale nei pazienti con malattie infiammatorie immuno-mediate diverse dalla SM e nei pazienti con vasculopatie può rappresentare un valido supporto nella diagnosi differenziale nei confronti della Sclerosi Multipla.

Come può essere curata questa patologia? Purtroppo per la Sclerosi Multipla non esiste ancora una terapia specifica. I trattamenti sono mirati agli episodi acuti, alla prevenzione delle ricadute e al miglioramento generale del quadro sintomatologico, ma non esiste ancora nulla che possa dare una remissione definitiva da cui gli sforzi compiuti negli ultimi decenni dalla ricerca in campo soprattutto genetico e epidemiologico.





Negli episodi acuti si usano i corticosteroidi (preferibilmente ad alto dosaggio e per brevi periodi) che esercitano un potente effetto antiflogistico (riducono l' infiammazione) abbreviando la durata e accelerando la remissione dei sintomi. I corticosteroidi non si sono tuttavia dimostrati in grado di modificare il decorso a lungo termine della malattia.

Per prevenire le ricadute sono utilizzati farmaci immunomodulatori, quali i beta-interferoni ((tipo I a AVONEX – REBIF; tipo I b BETAFERON, citochine con proprietà antivirali, antitumorali, antiproliferative, immunomodulatorie) o il Glatiramer acetato (GA, Miscela di 4 aminoacidi di sintesi "alanina, lisina, tirosina, ac.glutamico", agisce con meccanismo di competizione con vari Ag mielinici (MBP, MOG, PLP) per il legame con Ag MCH II), con lo scopo di ridurre l'intensità con la quale il sistema immunitario attacca il sistema nervoso, e farmaci immunosoppressori come l'azatioprina (Derivato della mercaptopurina, funziona da analogo strutturale o “antimetabolita”, inibisce la proliferazione cellulare bloccando la sintesi di purine, DNA e RNA, necessarie alla moltiplicazione cellulare che segue ad una stimolazione da parte di sostanze con potere antigene, riduce le risposte immuni umorali, anticorpali, mediate dai linfociti B), il mitoxantrone (antineoplastico che inibisce la biosintesi di DNA ed RNA, somministrato e.v., agisce inibendo l’attività dei linfociti T, dei linfociti B e la proliferazione dei macrofagi, è indicato nei casi di SM ad elevato indice di attività di malattia (paziente con forma recidivante-remittente caratterizzata da un rapido accumulo di disabilità o tendenti alla progressione), la ciclofosfamide (agente alchilante antineoplastico e citostatico appartenente al gruppo delle mostarde azotate, determina la soppressione dell’attività dei linfociti T CD4+ di tipo Th1 che mediano una risposta pro-infiammatoria e l’incremento della risposta dei linfociti T CD4+ di tipo Th2 che mediano una risposta anti-infiammatoria). Gli immunosoppressori sono tendenzialmente più usati nei pazienti con forme aggressive (per cercare di frenare l'attività del sistema immunitario e per cercare di prevenire gli attacchi attraverso una soppressione globale delle cellule del sistema immunitario stesso). Essendo sostanze tossiche usate anche nella chemioterapia dei tumori, sono riservate a casi di sclerosi multipla con progressione rapida e disabilitante e la loro somministrazione è riservata a centri clinici specializzati. Tra le recenti scoperte risultati interessanti si sono ottenuti con il Tysabri (natalizumab). Si tratta di un anticorpo monoclonale che impedisce la migrazione delle cellule B del sistema immunitario dal torrente circolatorio, nel sistema nervoso centrale. È stato approvato come farmaco terapeutico dalla commissione europea nel 2006.

Le persone colpite da sclerosi multipla necessitano, inoltre, di una terapia rivolta alle eventuali malattie collaterali, alle infezioni delle vie urinarie e alle piaghe da decubito. Molto utili contro la spasticità degli arti si sono dimostrati i farmaci miorilassante e la fisiochinesiterapia.

Nell'ambito delle terapie sintomatiche, è possibile usare, a seconda del tipo di disturbi e della loro entità, farmaci per la spasticità, la fatica, le disfunzioni vescicali, i disturbi delle sensibilità, ecc.

Attualmente il baclofen viene utilizzato come farmaco di prima scelta nel trattamento della spasticità.

È indispensabile che i malati di sclerosi multipla, nonostante la disabilità, conducano una vita il più normale possibile. Uno strumento importante per sfruttare al meglio le residue risorse individuali è la riabilitazione con la quale studi clinici controllati hanno dimostrato la possibilità di migliorare la disabilità, mentre la psicoterapia singola o di gruppo può aiutare il malato e la sua famiglia a reagire contro la depressione e l'ansietà causate dalla sclerosi multipla.

Nuove prospettive provengono dall'utilizzo delle Statine che inibiscono l’Ag LFA-1, ligando per la molecola di adesione intercellulare (ICAM) che permette alle cellule infiammatorie di passere attraverso la BEE. Inibiscono la produzione di metalloproteinasi 9 della matrice, enzima associato alla transmigrazione delle cellule T attraverso le barriere endoteliali. Inducono, inoltre, uno shift della produzione delle citochine pro-infiammatorie (Th1) a citochine anti-infiammatorie (Th2), nelle cellule autoaggressive. L’effetto è evidente ad alti dosaggi.

Si hanno poi dei piani di utilizzo della Cladribina (2-CloroDeossiAdenosina) inizialmente impiegata nel trattamento della leucemia a cellule capellute. Recente conclusione di studio di fase III.

L'ultima concreta novità viene dal Canada, dove c'è il più alto tasso di persone affette da sclerosi multipla: è un farmaco di nome fingolimod o FTY 720 che attualmente è in fase di sperimentazione (esattamente: terza fase). Il farmaco impedisce il passaggio dei linfociti attraverso la BEE (barriera emato-encefalica) in modo che non possano attaccare la mielina, indirizzandoli verso i linfonodi e la periferia.



FONTI: WIKIPEDIA.IT per molte notizie riguardanti la patologia, APPUNTI DI STUDIO per altre notizie che integrano l'articolo.