Briciole di Medicina (18° Puntata) - Il Saturnismo

Il piombo è un minerale, simbolo Pb, numero atomico 82. È un metallo tenero, denso, duttile e  malleabile, ha una bassa conducibilità, è molto resistente alla corrosione e parzialmente resistente agli acidi (resiste all'acido solforico, si scioglie con l'acido nitrico). Di colore bianco azzurrognolo, esposto all'aria si colora di grigio scuro. Si presume che tutto il piombo esistente sia derivato dal decadimento dell'uranio(U) 238 che si trasforma in piombo (Pb) con un tempo di dimezzamento di circa 4.51 miliardi di anni. 

Il piombo allo stato nativo esiste, ma è piuttosto raro. In genere viene trovato associato allo zinco, all'argento e principalmente al rame, viene quindi estratto insieme a questi metalli. Può inoltre ritrovarsi associato a zolfo o a carbonio, il minerale più comune è la galena (solfuro di piombo, PbS), che ne contiene l'86,6%. Altri minerali comuni sono la cerussite (carbonato di piombo, PbCO3) e l'anglesite (solfato di piombo, PbSO4). Gran parte del piombo in uso oggigiorno proviene però da fonti riciclate.

Il piombo è un metallo velenoso, può provocare intossicazioni sia di tipo sociale (extraprofessionale) sia di tipo professionale.

Modalità di intossicazione extraprofessionale:

·         Scarichi industriali (fonderie, industrie ceramiche, ecc.)

o    Via respiratoria

o    Catena alimentare

·         Pericolose modalità di conservazione e preparazione di cibi e bevande

o    Contenitori smaltati o chiusi con saldature con leghe al Pb contenenti cibi o bevande acidule

o    Bevande alcoliche preparate con serpentine con saldature al Pb

o    Tubature  contenenti  Pb  usate  per  la  distribuzione  di  acqua  potabile  che  oggi  non esistono quasi più

·         Picacismo  (frammenti  di vernice  muraria):  è un disturbo del comportamento alimentare che porta  a ingerire  frammenti  di vernice in bambini o in adulti. Può essere correlato a disturbo psichico oppure associato a disturbi pediatrici quali anemia infantile o celiachia infantile o parassitosi intestinale.

  

Modalità di intossicazione professionale:

 

-       Estrazione mineraria, raffinazione e manipolazione di piombo, rame, zinco, argento

-       Fabbricazione di derivati del piombo come arseniato di piombo o ossidi di piombo

-       Industria delle vernici, smalti e mastici

-       Industria e manutenzione degli accumulatori

-       Fabbricazione di tubature

-       Fabbricazione di proiettili e armi da fuoco

-       Industria delle ceramiche e delle stoviglie

-       Industria del cristallo e Vetrificazione delle terraglie

-       Industria della plastica e della gomma

-       Industria della stampa con uso di piombo (linotype, monotype, ect) e Cromolitografia

-       Sale per l’addestramento all’uso delle armi da fuoco

-       Operazioni di tempera dell’acciaio con bagni di piombo

-       Zincatura delle lamiere o stagnatura delle lamiere

-       Lavori di demolizione in ambito urbano o industriale

-       Riciclaggio dei metalli

Il Decreto legislativo 81 del 2008 ha indicato: 

-       il valore limite di esposizione ambientale in un turno lavorativo di 8 ore pari a 0,15 mg/m3

-       il valore limite biologico tollerato pari a 60 microgrammi/dl per gli uomini e 40 microgrammi/dl per le donne.

Modalità di assorbimento del piombo

·         Via alimentare (maggiormente in ambito extraprofessionale, tramite alimenti contaminati)

·         Via respiratoria (maggiormente in ambito professionale tramite vapori, fumi e polveri, soprattutto se le polveri hanno diametro inferiore a 10 micron)

·         Via cutanea (maggiormente Pb organico come Tetraetile, tetrametile, stearato, naftenato, ecc.)

Un esempio di assorbimento di piombo che si verificava tramite più modalità (inalato per vapori, per contatto cutaneo e per ingestione accidentale) è dato dalla vecchia “benzina piombata”, cioè benzina in cui veniva aggiunto tetraetile di piombo con effetto antidetonante. Attualmente tale molecola non viene più utilizzata a tale scopo, la benzina è stata arricchita di amine aromatiche le quali tuttavia sono più cancerogene, soprattutto se il veicolo non è dotato di marmitta catalitica. 

Modalità di distribuzione in circolo del piombo

Si distribuisce al sangue, laddove risiede maggiormente all’interno dei globuli rossi e in piccola parte (10% circa) nel plasma legato a proteine o come frazione libera. Si distribuisce poi ai tessuti di accumulo, in particolare il tessuto osseo, laddove si deposita nel tessuto trabecolare e nel tessuto corticale compatto. La emivita del piombo nel tessuto osseo è di 7 anni. E i tessuti di fegato e rene, laddove la emivita è di 2 mesi.

L’escrezione avviene:

·         Via fecale (bile, secreto pancreatico, secreto gh. Intestinali, perdita epitelio intestino)

·         Escrezione urinaria (filtrazione glomerulare, escrezione tubulare)

·         Latte

·         Sudore

·         Annessi cutanei (Capelli & Unghie)

Patologia e clinica

L’avvelenamento da piombo prende il nome di Saturnismo. L’intossicazione può essere acuta o cronica.

Gli effetti tossici si manifestano principalmente a carico di:

1)    Midollo osseo (interferenza con l’emopoiesi e con l’emoglobinogenesi)

2)    Sistema nervoso (encefalopatia saturnina, danni ai nervi periferici)

3)    Rene (nefropatia da tubulopatia, insufficienza renale acuta o cronica, rene grinzo saturnino)

ð  ALTERAZIONI NELLA SINTESI DELL’EMOGLOBINA

Il piombo provoca un arresto della sintesi dell’eme, e quindi dell’emoglobina, in quanto interferisce con tre enzimi della catena biochimica:

1-    Ala sintetasi (forme severe, croniche, mancata sintesi di acido delta-amino-levulinico)

2-   Ala deidratasi (forme acute, mancata sintesi del porfobilinogeno dalla ALA)

3-   Ferro chelatasi (forme acute, mancata associazione del ferro alla protoporfirina 9°)

Ciò determina nei soggetti avvelenati la comparsa di anemia, solitamente ipocromica. Nel sangue e nelle urine di un soggetto con avvelenamento da piombo troveremo:

1)    Aumento dell’acido delta-Amino-Levulinico (forme acute, nelle forme croniche diminuzione) nel plasma e nelle urine

2)    Aumento della copro-porfirina 3° nel plasma e nelle urine

3)   Diminuzione intraeritrocitaria dell’enzima Ala-deidratasi e dell’enzima ferro-chelatasi

4)   Aumento del contenuto di Protoporfirina 9° negli eritrociti

5)   Aumento del contenuto di Zinco-protoporfirina 9° nel plasma

6)   Aumento del contenuto di Ferro circolante e della Transferrina

A livello del midollo osseo troveremo:

1)   Deficit di maturazione degli eritroblasti

2)   Aumento del numero di reticolociti circolanti

3)    I reticolociti avranno una tipica punteggiatura basofila da precipitato proteico e una minore resistenza alle variazioni osmotiche

Inoltre si avrà una diminuzione della emivita eritrocitaria (< 120 giorni) e un  lieve aumento funzionale del volume splenico per incremento della emocateresi. 

ð  ALTERAZIONI A LIVELLO RENALE

I reni possono essere l'obbiettivo della tossicità da piombo sia acutamente che cronicamente; infatti l'effetto tossico diretto sull'epitelio tubulare e lo spasmo delle arteriole renali può essere responsabile di un'insufficienza renale acuta con proteinuria e cilindruria grave.

L'esposizione cronica provoca invece il cosiddetto rene grinzo saturnino, condizione di insufficienza renale cronica dovuta all'ischemia cronica per spasmo arteriolare.

La conseguente ipertensione arteriosa è responsabile dell'aumentato rischio cardiovascolare nei soggetti esposti a piombo.

La gotta saturnina è invece dovuta alla diminuita escrezione di acido urico  (iperuricemia per danno tubulare).

ð  ALTERAZIONI A LIVELLO DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE E PERIFERICO

Il piombo (grave esposizione acuta o subacuta) esplica effetti tossici diretti a livello del sistema nervoso centrale per spasmo delle arteriole e conseguente edema cerebrale diffuso. Per dosi intossicanti generalmente > 150 microgrammi/dl, si ha l’instaurarsi di una gravissima forma di intossicazione detta Encefalopatia saturnina acuta, con convulsioni e coma.

Il sistema nervoso periferico è invece interessato nelle forme croniche, con polineuropatia e paralisi periferica (tipica è la paralisi del nervo radiale, si avrà un rallentamento della velocità di conduzione del nervo per fenomeno di demielinizzazione (riscontrabile in diagnosi mediante ElettroMioGrafia, si ha paralisi dei muscoli del gruppo posteriore di braccio e avambraccio con difficoltà motorie a gomito e polso e ipoestesia della pelle dorsale delle dita centrali della mano. Non si ha paralisi delle dita della mano perché queste sono innervate dal solo nervo mediano).

ð  ALTERAZIONI A LIVELLO GASTROENTERICO

A livello dell'apparato gastroenterico il piombo è responsabile della colica saturnina, dolore addominale “a cintura” (simile a pancreatite) di tipo spastico dovuto alla diretta azione del piombo sulla muscolatura liscia intestinale, parzialmente risolvibile con spasmolitici. A questa si associa stipsi e meteorismo, manifestazioni tipicamente preceduti da dolenzia addominale diffusa e sapore metallico in bocca.

La deposizione del metallo in sede gengivale è responsabile del colorito bluastro (Orletto di Burton) visibile a livello del colletto degli incisivi esterni e dei canini. Si origina per reazione del piombo presente nei capillari con l'idrogeno solforato dei residui alimentari.

Ø  ALTERAZIONI RICONDUCIBILI AD AVVELENAMENTO ACUTO

·         Nausea, vomito, diarrea, scialorrea, sapore metallico, intensi dolori addominali

·         Anemia emolitica

·         Ittero per epatopatia (anche lieve)

·         Insufficienza renale acuta

·         Encefalopatia saturnina (convulsioni, ipertensione cerebrale, edema cerebrale)

Ø  ALTERAZIONI RICONDUCIBILI AD AVVELENAMENTO CRONICO

·         anemia (con alterazioni eritrocitarie: aumento delle protoporfirine, alterazioni mitocondriali, eritrociti immaturi in circolo)

·         disturbi trofici gengivali (orletto di Burton)

·         encefalopatia da piombo, cefalea, amnesia, alterazioni cognitive, astenia, parestesia ed irritabilità, nervosismo, disturbi psichici, tremori

·         nefrosclerosi con: ematuria, proteinuria, cilindruria, oliguria e ipertensione

·         colica saturnina: dolore addominale a cintura (tipo pancreatite) provocato dalla contrazione della muscolatura liscia della parete intestinale (attenuabile tramite gluconato di calcio), nausea vomito, stipsi

·         elevata incidenza di mortalità neonatale

·         documentata infertilità nella donna; nell’uomo si evidenzia oligospermia

·         paresi del radiale;

·         anoressia, calo ponderale, astenia degli estensori, colorito cinereo del volto,

·         alterazione del metabolismo purinico, gotta acuta saturninica

·         Nefropatia cronica (rene grinzo saturnino) con ipertensione arteriosa e IRC

·         Gastrite cronica e duodenite, coliche persistenti

·         Vasculopatia e cardiopatia ipertensiva

DIAGNOSI DI AVVELENAMENTO DA PIOMBO

Oltre a contesto anamnestico ed obiettivo, esistono indicatori di dose (esami che indicano la dose alla quali si è stati esposti) e indicatori di effetto (indicatori dell'effetto sull'organismo dell'esposizione al piombo).

Indicatori di dose

·         Piombemia corretta per la conta dei globuli rossi (talora gli stati anemici conseguenti all'esposizione al piombo possono dare falsi negativi), indicatore di esposizione. Non è un indicatore adatto per stimare le riserve tissutali.
 

·         Piombemia dopo somministrazione di 1 g di un chelante del piombo, il Ca-Na2-EDTA. Se elevata, indica la presenza di riserve tissutali.

·         Piomburia corretta per la conta dei globuli rossi. Si eleva dopo due settimane; come per la piombemia, non è un indicatore adatto per stimare le riserve tissutali.

Indicatori di effetto

·         Acido delta aminolevulinico deidratasi eritrocitaria: la sua inibizione è l'indice più affidabile e più precoce di esposizione al piombo. Deve però essere ricordato che esposizioni croniche o recenti all'alcool possono inibire l'enzima, inoltre l’esame può essere poco indicativo se vi è una pre-esistente anemia iper-rigenerativa. Per cessazione all’esposizione si normalizza rapidamente.

·         Zinco-Protoporfirina IX eritrocitaria: la valutazione della concentrazione di questa molecola correla direttamente con l'azione biologica del piombo. Rimane elevata per alcuni mesi, rendendola efficace per valutare i depositi di piombo tissutale.

·         Acido delta aminolevulinico urinario: aumenta in corso di intossicazioni da piombo e di porfiria acuta intermittente (con problemi di diagnosi differenziale).

·         Coproporfirine urinarie: diminuiscono rapidamente dopo esposizione e rappresentano un buon indice di esposizione acuta.

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Briciole di Medicina (16° Puntata) - Le principali forme di artrite

ARTRITE INFETTIVA - Si intendono manifestazioni artritiche che conseguono all’infezione da parte di un microorganismo, generalmente di natura batterica, e che tende a replicarsi nell’ambito del liquido sinoviale dell’articolazione causando l’emersione di un processo flogistico acuto. Generalmente le artriti si manifestano come complicanza secondaria ad un focolaio primario sviluppatosi nell’organismo. L’agente infettivo tende a raggiungere l’articolazione principalmente per via ematica (60%) o per passaggio da tessuti molli adiacenti (20%), e prolifera nel liquido sinoviale determinando lo sviluppo di una sinovite con infiltrato cellulare e l’assunzione da parte dello stesso liquido di un aspetto purulento. La classificazione storica consente di distinguere artriti di natura gonococcica da artriti di natura non gonococcica. In quest’ultimo caso i pazienti sono nei 2/3 persone di età adulta.


L’artrite da Neisseria Gonorrea è provocata da un diplococco gram-negativo avente al microscopio un aspetto a chicco di caffè. Cresce su terreni Agar Cioccolato ed è relativamente fragile. E’ responsabile di una malattia clinica a trasmissione venerea e che vede inizialmente un coinvolgimento dell’apparato genito-urinario e solo successivamente un coinvolgimento di altri tessuti. L’artrite colpisce come complicanza prevalentemente le donne laddove i sintomi iniziali di infezione gonococcica genitourinaria sono più attenuati o assenti. Dopo due-tre settimane dall’infezione si sviluppa un rash cutaneo papuloso non pruriginoso talvolta di lieve entità. A questi si accompagna una monoartrite del ginocchio o del polso con tenosinovite del dorso della mano o del piede, oligoaltralgia migrante e rialzo febbrile. La conferma diagnostica si ottiene mediante artrocentesi che rileva la presenza di un liquido francamente purulento.

Le artriti settiche di natura non gonococcica sono determinate da numerosi microrganismi patogeni.  Nel  60% dei casi i pazienti presentano artrite  causata da Stafilococco Aureo, mentre nel 20% dei casi i batteri infettanti sono Streptococco, Haemofilus Influenza, Esterichia Coli, Pseudomonas Aeruginosa.  Più rari ma più lesivi sono i Clostridi, che crescono rapidamente in aree anaerobe e sono i principali responsabili dei casi di artriti periprotesiche, artriti nel diabete e artriti postoperatorie.

Il quadro clinico generalmente consiste in una monoartrite acuta o subacuta con i tipici segni di flogosi. L’articolazione è dolente e tumefatta. Nel neonato la sede più colpita è l’anca, e spesso è difficile il riconoscimento di segni di flogosi in tale area. Nell’adulto le sedi più colpite sono le grosse articolazioni degli arti, in particolare ginocchia, anca, caviglia, spalla e gomito. Più raro l’interessamento vertebrale o sacroiliaco. Le forme poliarticolari con il coinvolgimento di più articolazioni sono molto gravi e portano ad exitus nel 25% dei casi. La diagnosi viene svolta con artrocentesi in condizioni di asepsi e identificazione del germe nel campione sia mediante microscopia diretta, sia mediante tecniche immunologiche e coltura in terreni appositi. Inoltre, si ha febbre, elevazione degli indici di flogosi e in particolare della proteina C reattiva, percentuale nel liquido sinoviale di granulociti polimorfonucleati superiore al 90%.

Alcuni meritano una menzione particolare per via della loro aggressività: Brucella, Mycobacterium Tubercolosis e Borrelia.

La brucellosi presenta una manifestazione clinica primaria comprendente febbre dapprima continua e violenta in seguito ondulante e atipica, con epatomegalia, splenomegalia, linfadenopatia, pan citopenia e linfopenia. L’artrite da brucellosi nel bambino si rivela con una oligoartrite colpente le grandi articolazioni degli arti, mentre nell’adulto si rivela principalmente come una sacro ileite asimmetrica monolaterale che dona un quadro clinico tipico di lombalgia infiammatoria. L’interessamento vertebrale con spondiloartrite tende a determinare grave erosione del tessuto osseo e comparsa di materiale ascessuale perivertebrale. La diagnosi di malattia si attua mediante dosaggio sierologico del titolo anticorpale specifico per gli antigeni di brucella e che sarà superiore a 1 su 160, nonché con prelievo di materiale ascessuale e esame colturale.

La tubercolosi osteoarticolare complica il 3% delle infezioni tubercolari e in particolare un coinvolgimento articolare si verifica in soggetti in prima e seconda decade di vita, defedati o immunocompromessi o in trattamento farmacologico. La malattia si manifesta nel 85% dei casi come una monoartrite periferica e asimmetrica colpente il ginocchio o le anche. Nel 15% dei casi la malattia si manifesta come morbo di Pott o spondilite tubercolare con coinvolgimento delle vertebre del tratto lombare alto e dorsale basso, segni tipici di erosione a carico del margine anteriore e presenza di ascessi freddi perivertebrali. Clinicamente l’artrite si manifesta in modo subdolo con la comparsa di dolore solo in fase avanzata, laddove si può arrivare ad un collasso vertebrale con cifosi accentuata. Conferma diagnostica si ha con esame radiografico che tuttavia mostrerà i segni di erosione solo in una fase già avanzata, esame TAC che invece è molto più precoce, prelievo di campione ascessuale, con prelievo di campione bioptico della membrana sinoviale dove si rinverranno i caratteristici granulomi tubercolinici caseosi. Il mycobacterium può dare anche osteomielite e dattilite con radiologicamente la comparsa di erosioni litiche a carico dell’osso accompagnate da reazione periostale. Più raramente il batterio può dare tendiniti o borsiti. 

La Borrelia è una spirocheta e ha anche esso un meccanismo di resistenza alla fagocitosi che le consente di sopravvivere all’interno dei macrofagi per lungo periodo di tempo. La Borreliosi può determinare a mesi di distanza rispetto alla sintomatologia connessa all’inoculazione del batterio mediante puntura di zecca (Eritema migrante, linfocitoma cutis, acrodermatite, paralisi di nervi cranici o nevrite di nervi spinali con possibile sviluppo di meningite linfocitaria, cardite con possibili turbe di conduzione). L’eritema migrante è una macula-papula  eritematosa e poco dolorosa che si forma nel punto di iniezione pochi giorni dopo il morso di zecca e che tende a espandersi concentricamente. Il linfocitoma cutis è un nodulo sottocutaneo duro che si forma in alcune aree della cute quali naso orecchio avambracci e mammelle. La manifestazione clinica consiste in una monoartrite o oligoartrite a carico delle grandi articolazioni degli arti inferiori, in particolare anca e ginocchia, con voluminosa produzione di liquido sinoviale che nelle ginocchia può dar luogo alla comparsa di cisti sinoviali poplitee. Il liquido sinoviale è flogistico ma non purulento. Solitamente tale infiammazione sinoviale non ha un andamento destruente. Conferma diagnostica si ottiene mediante dosaggio degli anticorpi specifici espressi verso antigeni di Borrelia, laddove gli anticorpi IgM tendono a comparire dopo 3-4 settimane e a raggiungere un picco in 6-8 settimane.

ARTRITE REATTIVA

Con tale termine ci si riferisce ad un’insieme di artriti le quali non sono sostenute direttamente da un agente eziologico specifico ma traggono origine in modo successivo ad un evento infettivo a carico di tessuti estranei all’apparato locomotore, quali ad esempio infezioni genitourinarie o gastroenteriche. Alla base si ha un fenomeno di crossreattività immunitaria, confermata dall’elevata (circa il 50%) associazione fra soggetti affetti da artrite reattiva e portatori di aplotipo HLAB27. L’infiammazione dell’articolazione viene quindi sostenuta da un meccanismo autoimmune che vede la presenza di linee cellulari o anticorpi espressi  verso antigeni del microorganismo eliminato nonché verso antigeni della membrana sinoviale quale proteoglicani o aggregani. Nelle artriti reattive il batterio generalmente non è presente (oppure se presente in piccole quantità, non è vitale) nell’articolazione, per cui la terapia antibiotica ha un ruolo marginale, indicata solo per aiutare l’eradicazione rapida del focolaio primario, la cui persistenza aumenta le probabilità di sviluppo di crossreattività. Un ulteriore meccanismo patogenetico potrebbe essere correlato alla sopravvivenza dei microrganismi in quantità modiche grazie ad un’elevata patogenicità e ad una resistenza opposta alla fagocitosi (Borrelia, Clamidia Trachomatis) per cui questi sarebbero in grado di indurre infiammazione infettando direttamente la membrana sinoviale e suscitando quindi crossreattività autoimmune.

Il reumatismo post faringitico, o reumatismo articolare acuto, è una malattia infiammatoria multi sistemica la quale viene evocata in seguito ad una faringite sostenuta da un batterio streptococco beta-emolitico del gruppo A. La malattia viene scatenata o riaccesa dall’intervento di ceppi streptococcici con specifici fattori di virulenza e in grado di stimolare la produzione di anticorpi cross-reattivi con particolari tessuti dell’ospite. Il fenomeno di mimetismo molecolare viene amplificato da una esagerata risposta immunomediata delle cellule T. Gli anticorpi reagiscono contro antigeni della sinovia, antigeni del tessuto cardiaco, antigeni dei neuroni dei nuclei encefalici della base. Un tempo manifestazione molto frequente, l’avvento della terapia antibiotica nei paesi evoluti ha consentito di ridurre l’incidenza ad 1 caso su 100000. La RAA come la glomerulonefrite poststreptococcica colpiscono entrambi i sessi con un picco di incidenza fra i 5 e i 15 anni di età. A livello locomotore è possibile osservare lo sviluppo di una monoartrite asimmetrica e migrante e a carico delle grandi articolazioni, accompagnata da febbre elevata. Solitamente la flogosi articolare si risolve senza lasciare reliquati. La malattia RAA interessa più organi e tessuti. A livello cardiaco può provocare pericardite, endocardite e miocardite, quest’ultima più frequente e a prognosi più grave perché nel 10% dei casi evolve verso lo scompenso cardiaco; A livello del sistema nervoso è rara la comparsa di Corea di Sydenham. A livello cutaneo si osserva comparsa di eritema marginato e noduli sottocutanei sulle superfici estensorie e sulle protuberanze ossee. La diagnosi si attua mediante anamnesi ed esame obiettivo, in laboratorio si ha elevazione indici flogosi e in particolare della PCR, con aumento dei titoli anticorpali verso lo streptococco, in particolare si ha elevazione dei titoli verso la Streptolisina O con picco a 4 settimane dall’infezione. Può esservi leucocitosi neutrofila, lieve anemia normocromica e normocitica. La radiografia articolare e l’ecografia dei distretti articolari nonché lo studio del liquido sinoviale serve solo nell’ambito di una diagnosi differenziale problematica.  L’istologia su campione bioptico permette di osservare un infiltrato infiammatorio con linfociti e macrofagi che si organizzano nei noduli di Aschoff.

Le artriti reattive post uretritico/dissenteriche sono delle artriti asettiche generate da una risposta immunitaria cross-reattiva rivolta verso strutture articolari, entesiche e extra articolari in seguito a stimolazione da parte di un microorganismo che abbia infettato la mucosa intestinale o urogenitale. Si manifesta con un tempo di latenza di circa 4 settimane rispetto all’episodio clinico legato al focolaio infettivo primario. La triade clinica “congiuntivite, artrite e uretrite/enterite” ha anche il nome di Sindrome di Reiter. Tali artriti insorgono tipicamente nei giovani adulti, in misura simile nei due sessi, in circa il 10-15% dei soggetti infettati. Le forme di tipo spondilitico si associano fino al 50% dei casi con il gene HLA B27, più spesso con il sottotipo B27-05, la presenza di tale allele conferisce non solo suscettibilità a sviluppare una artrite reattive secondaria a infezione enterica o genitourinaria con un rischio 50 volte più elevato del normale, ma anche un rischio di andare incontro a recidive e a cronicizzazione. Tuttavia una quota rilevante di malati non possiede il gene HLA-B27 per cui probabilmente esistono altri fattori genetici influenti.

A livello intestinale i microrganismi tipicamente implicati sono alcuni enteropatogeni gram-negativi che comprendono Salmonella typhimorium e enteritidis, la Yersinia enterocolitica, la Shigella flexneri e dysenteria, il Campylobacter jejuni, il Clostridium difficile. Perl e infezioni urogenitali sono implicati la Chlamydia trachomatis e l’Ureaplasma urealyticum. Le infezioni mucosali indotte da tali agenti inducono la produzione di anticorpi specifici, specialmente di classe IgA, e risposte di tipo cellulare.

In ambito reumatologico il quadro clinico più comune è quello di una oligoartrite acuta, asimmetrica e interessante le articolazioni periferiche, con tendenza ad estendersi in modo centripeto. Si ha un andamento sostitutivo nella fase acuta iniziale mentre si ha un andamento aggiuntivo nelle forme croniche. Le articolazioni più frequentemente interessate dalla forma acuta sono quelle dell’anca, del ginocchio e la tibio-tarsica. Le articolazioni coinvolte presentano marcati segni di flogosi ed eritema della cute sovrastante. Frequente è l’interessamento di entesi e tendini; la fascite plantare e la tendinite achillea o la borsite del’anca possono determinare notevole impotenza funzionale. L’artrite acuta ha una evoluzione benigna e si ha una remissione spontanea entro alcune settimane di  vita. Nella forma cronica il quadro è di tipo poliartricolare e interessa più frequentemente anche gli arti superiori e la colonna vertebrale, con interessamento spondilitico che ripete le manifestazioni della spondilite anchilosante, sebbene rispetto a questa malattia siano più frequenti le espressioni monolaterali e quindi asimmetriche del danno articolare o entesico-ligamentoso (sacroileite e desmofiti).

In ambito patologico il quadro clinico vede la presenza di numerose manifestazioni extra articolari, quali in particolare:

§  congiuntivite (sterile e simmetrica, a remissione in un mese)

§  uveite anteriore acuta (circa 20% di pazienti soprattutto se HLA-B27)

§  cheratoderma pseudo-blenoraggico (lesioni con papule eritematose al palmo mani e pianta piede)

§  balanite circinata (eruzione eritematosa nel glande)

§  onicopatia (ispessimento unghia)

§  pericardite (rara)

§  disturbi della conduzione atrioventricolare (rara)

§  aortite (rara)

La conferma della diagnosi si ottiene mediante esame di laboratorio e esame strumentale. Gli indici di flogosi sono aumentati. Il liquido articolare è di tipo infiammatorio ma non purulento. Le alterazioni radiografiche sono riscontrabili soprattutto nelle forme croniche e riguardano i segmenti articolari interessati dal processo con erosioni marginali della corticale dell’osso e fenomeni di proliferazione ossea con esostosi e periostite diafisaria. Si riscontrano segni di entesite con erosioni e speroni ossei, talvolta esuberanti e frequenti a livello calcaneare e della tuberosità ischiatica. L’interessa assiale si manifesta con la formazione di ponti ossei (sindesmofiti) tra le vertebre, più spesso monolaterali e a disposizione asimmetrica, e incompleti, e presenti soltanto in zona dorso lombare (netta quindi la differenza con la spondilite anchilosante che invece ha interessamento più esteso e sindesmofiti più sottili e completi e bilaterali). L’indagine con Tac e risonanza è fondamentale per la valutazione di una artrite reattiva acuta poiché consente di individuare la presenza di edema osseo e segnalare dunque il problema prima che si verifichino alterazioni della struttura.

SPONDILOARTRITE SIERONEGATIVA

Con tale termine si indica un ampio gruppo di artropatie caratterizzate da un coinvolgimento infiammatorio della colonna vertebrale e da una sieronegatività espressa verso il fattore reumatoide. Fanno parte: spondiloartriti indifferenziate, spondilite anchilosante, artrite psorisiaca, artriti reattive croniche, artriti enteropatiche. Ulteriori caratteristiche anatomopatologiche in comune consistono in un coinvolgimento delle strutture periarticolari con tendiniti e entesiti, una frequente monoartrite asimmetrica degli arti inferiori e il possibile interessamento di distretti extra articolari. Clinicamente il coinvolgimento assiale vede l’emersione di infiammazione nella parte lombare della colonna nonché delle articolazioni sacroiliache. Una sacroileite monolaterale è spesso l’evento infiammatorio iniziale.

Nelle spondiloartriti si ha quasi sempre un interessamento infiammatorio primario a carico dei tendini e delle entesi con una chiara manifestazione clinica di dolore e ridotta funzionalità quando le tendiniti/entesiti sono spontanee, croniche e ricorrenti. Un ulteriore segno consiste nella comparsa di dattilite con “dita a salsicciotto”, cioè una tumerazione con rossore di una o più dita della mano in risposta ad una infiammazione dei tendini estensori e della membrana sinoviale delle articolazioni interfalangee o metacarpofalangee.

Segni extra articolari di spondiloartriti sieronegative possono verificarsi con infiammazioni a carico di distretti quali l’occhio (uveite anteriore), la cute e le mucose (psoriasi, cheratoderma, eritema nodoso, aftosi), più raramente il cuore (endocarditi con valvulopatie, aortite ascendente) o i polmoni (fibrosi polmonare interessante più spesso i lobi superiori).

L’eziologia risulta essere multifattoriale: si ha un substrato genetico su cui si stabiliscono un serie di fattori ambientali fra cui un evento infettivo “firestarter” che determina l’emersione di crossreattività immunitaria di tipo cellulare. Il meccanismo patogenetico di base consiste nell’emersione di una reattività autoimmune  verso peptidi artritogeni self della cartilagine articolare e del tessuto connettivo delle entesi, sostenuta da linfociti T CD8 citotossici. Un ruolo importante  nella cronicità del processo infiammatorio è dettato dalle citochine prodotte, in particolare TNF-alfa.

 Il substrato genetico influente nel meccanismo è confermato dall’elevatissima percentuale di associazione fra spondilite anchilosante e aplotipo HLA-B27. Nelle altre forte di spondiloartriti, l’associazione scende dal 50% al 20%, soprattutto è presente in relazione ad un coinvolgimento del rachide.

La spondilite anchilosante è una malattia infiammatoria cronica dello scheletro assiale (colonna vertebrale e articolazioni sacroiliache, frequentemente articolazioni scapoloomerale e coxofemorale, più raro l’interessamento delle articolazioni appendicolari) classificata nell’ambito delle spondiliti sieronegative. Ha un’età di esordio intorno a 25 anni, quindi nella seconda decade di vita, e una leggera prevalenza nei soggetti maschili laddove la malattia ha un andamento più aggressivo rispetto alle donne. Nel meccanismo patogenetico di base ha elevata importanza la componente genetica, in quanto si ha una associazione fra spondilite anchilosante e aplotipo HLAB27 del 95% (in particolare sono coinvolti i sottotipi HLAB27-06 e HLAB27-09) oltre che una associazione meno frequente con l’aplotipo HLA-B60. Probabilmente il meccanismo firestarter determinante l’emersione di crossreattività è sostenuto da infezioni di natura batterica a carico del lume intestinale. Topi transgenici con aplotipo hla-b27 non sviluppano spondilite anchilosante qualora si mantenga un lume intestinale sterile, e inoltre si ha negli umani affetti una presenza di infiammazione intestinale cronica nel 50% dei casi esaminati.

A livello anatomopatologico è possibile evidenziare una infiammazione coinvolgente i tendini e il tessuto fibrocartilagineo con un processo destruente che comporta l’emersione di tessuto di granulazione neovascolarizzato e che esita in fibrosi, calcificazioni e neoformazione di osso. Quindi differisce rispetto all’artrite reumatoide (in cui si ha un maggiore interessamento infiammatorio della membrana sinoviale). A livello del tessuto è osservabile un infiltrato linfocitario e plasmacellulare con possibile sviluppo di follicoli linfoidi.

Clinicamente si osserva nel 75% dei casi come prima manifestazione un esordio di rachialgia di tipo infiammatorio. Come primo e precoce reperto clinico si ha un dolore lombosacrale ad esordio insidioso e associato a rigidità mattutina. Dapprima monolaterale e discontinuo, il dolore tende a farsi persistente e bilaterale per poi risalire verso l’are vertebrale lombare e toracica, mentre nelle donne frequentemente si può osservare l’emersione di una cervicalgia tendente a discendere in senso caudale. Quindi nell’uomo si verifica quasi sempre un andamento ascendente, nelle donne può verificarsi anche un andamento di tipo discendente dalle vertebre cervicali verso le toraciche e lombari. Il dolore si associa a rigidità mattutina (di durata inferiore rispetto all’artrite reumatoide) e tende a migliorare con l’esercizio fisico. In una piccola percentuale dei casi si può avere come manifestazione precoce la comparsa di una sacroileite monolaterale o di una infiammazione coxofemorale e il paziente riferisce dolore all’arto inferiore simile alla sciatica ma mozza poiché si sofferma a livello del ginocchio. Il dolore è particolarmente invalidante. Infine, l’interessamento delle articolazioni della gabbia toracica possono mimare una sindrome anginosa.

Nella spondilite vertebrale il dolore scaturisce da infiammazione dei legamenti posteriori del bacino, dall’artrite alle articolazioni interapofisarie, disco vertebrali e costo vertebrali, dalle entesiti vertebrali. La rigidità scaturisce inizialmente dallo spasmo della muscolatura perivertebrale, mentre in fase avanzata si osserva una rigidità irreversibile dettata dall’anchilosi a carico delle articolazioni. In fase avanzata si osserva come l’anchilosi porta ad un cambiamento posturale del soggetto, con un appiattimento della curva/spina lombale a fronte di una accentuazione della curva toracica e cervicale, si ha cifosi accentuata con il capo rivolto in avanti, un respiro di tipo addominale con appiattimento toracico, il paziente ha difficoltà a sollevare il capo e per mantenere l’equilibrio presenta una leggera flessione delle gambe, ha una perdita di escursione visiva perché non può sollevare il capo. In fase avanzata il dolore e la rigidità mattutina tendono a recedere ma si mantiene la perdita funzionale e la rigidità dell’anchilosi.

Manifestazioni extralocomotorie vedono la comparsa di sintomi sistemici quali febbre e astenia, possibile sviluppo di uveite anteriore (nel 25% dei casi e associati a HLA-B27) la quale si presenta dapprima monolaterale e lieve e reversibile, in seguito diviene bilaterale e più aggressiva fino a poter apportare danni al visus del soggetto. Più raramente si osserva interessamento polmonare e cardiaco. L’interessamento neurologico si verifica solitamente in modo secondario all’artrite e all’anchilosi vertebrale laddove si possono avere patologie a carico dei nervi spinali (collasso vertebrale con schiacciamento delle radici), a carico del tronco encefalico (sublussazione atlanti dea) e sindrome da cauda equina.

Il sospetto diagnostico si attua mediante anamnesi di rachialgia in soggetto giovane e mediante esame obiettivo. Il laboratorio di analisi offre la presenza di

1- aumento di VES e di PCR (75% dei casi, utile nel valutare il followup)

2- aumento fosfatasi alcalina

3- aumento IgA sieriche (dovute all’enteropatia che poi scatena la reazione infiammatoria)

4- talvolta anemia normocromica e normocitica

5- tipizzazione HLA (molto predittiva per spondilite)

La conferma diagnostica si ottiene mediante esame strumentale. Attualmente si utilizza una risonanza magnetica la quale consente di ottenere informazioni in merito alle fasi precoci di infiammazione sacro ileale o lombare in quanto sottolinea la presenza di edema midollare osseo. La radiografia permette di ottenere informazioni principalmente in una fase avanzata della malattia. In fase precoce nella sacroileite si osserva perdita dei margini dei capi articolari con sclerosi dell’osso sub condrale, lo spazio intraarticolare tende dapprima ad allargarsi per poi obliterarsi tramite tessuto osteofibroso fino all’anchilosi. In fase precoce di spondilite si osserva la presenza di piccole erosione degli angoli dei corpi vertebrali  che appaiono più lucidi (fenomeno dello “shiny corners”), si ha inoltre perdita del normale contorno del corpo anteriore con presenza di un corpo vertebrale “squadrato” e fenomeni di ossificazione dello strato superficiale dell’anulus fibrosus con comparsa di sindesmofiti sottili e bilaterali generalmente interessanti tutto il tratto vertebrale infiammato. In fase avanzata l’ossificazione dei legamenti spinali interapofisari porta a una fusione della colonna vertebrale con la spina “a canna di bambù”. In caso di immobilità sono presenti segni di osteoporosi.

La diagnosi differenziale viene posta con: rachialgie di natura infettiva, postinfettiva o degenerativa o neoplastica (esarcebazione del dolore all’esercizio fisico e sindesmofiti più voluminosi), malattia di Forestier o  iperostosi anchilosante del disco intervertebrale o DISH (generalmente sono scarsi i segni di flogosi e non vi è aplotipo B27).

L’artrite psorisiaca  appare nel 30% dei pazienti psorisiaci. La psoriasi è una malattia infiammatoria cronica della cute a eziologia sconosciuta e che si rivela clinicamente con l’emersione di eruzioni papulari tendenti ad associarsi in placche che desquamano. Le placche sono di colore rosso vivo e tendono a localizzarsi a livello del cuoio capelluto e della superficie estensoria degli arti. La psoriasi cutanea presenta una elevata associazione con aplotipi  HLA-B13 HLA-B17 e HLA-C6. Eventuale interessamento spondilitico presenta una associazione con HLA-B27 e HLA-DR4.


Nell’artrite psorisiaca vengono colpiti, oltre ai cheratinociti, anche le cellule sinoviali e il connettivo delle entesiti. Le entesiti sono molto frequenti e la lesioni si sviluppa in due fasi: la prima fase infiammatoria in cui si ha un riassorbimento osseo e la comaprsa di infiltrato cellulare, nonché una seconda fase ripartiva in cui si ha formazione di sindesmofiti con fusione articolare. La membrana sinoviale va incontro a ipertrofia con comparsa di villi, tuttavia non si sviluppa mai un “panno sinoviale”. L’infiltrato infiammatorio è costituito da linfociti in sede periva sale, plasmacellule secernenti IgA e IgG nonché ispessimento parietale delle arteriole. E’ possibile osservare erosione dell’osso sub condrale e della cartilagine.

Le manifestazioni cliniche correlate a psoriasi sono piuttosto polimorfi. Abbiamo principalmente tre quadri:

1- forma classica

2- forma artritica senza psoriasi

3- forma artritica precoce in psoriasi recente


Nella forma classica si osserva nel 50% un interessamento assiale con spondilite avente una distribuzione casuale di sindesmofiti e impegno sacroiliaco unilaterale.  Nel 20% si ha una spondilite con impegno poliarticolare periferico. Nel 10% si ha una dattilite e dito a salsicciotto con impegno artritico delle articolazioni interfalangee la quale raramente può esitare in una forma “mutilante” nella quale si ha osteolisi a carico dei capi ossei, più spesso delle estremità delle falangi.

La forma di artrite psorisiaca senza psoriasi esordisce generalmente come dattilite e coinvolge le articolazioni interfalangee. Nella forma di artrite precoce si ha interessamento interfalangeo con andamento poliarticolare.

La diagnosi viene sospettate su base anamnestica e esame obiettivo, riscontrando psoriasi cutanea, dolore e tumefazione delle articolazioni coinvolte, rachialgia. Il laboratorio segnala aumento indici di flogosi, aumento dell’uricemia per aumentato turnover delle cellule della cute, assenza di fattore reumatoide nel siero. La conferma si ha tramite reperto strumentale in Risonanza magnetica o in Radiografia con segno di artrite erosiva della piccole articolazioni e sindesmofiti nella colonna.

L’artrite enteropatica è una forma di manifestazione reumatologica che si esprime in soggetti affetti da malattie infiammatorie croniche su base autoimmune quali la Rettocolite ulcerosa, la Celiachia e il Morbo di Crohn. Può verificarsi anche in un periodo postoperatorio a seguito di un intervento di bypass gastrico o enterico. L’eziologia è sconosciuta, il meccanismo patogenetico è di tipo autoimmune laddove si verifica una ricircolazione di linfociti T attivati a livello del tessuto mucosale per reattività autoimmune (probabilmente dovuta ad una crossreattività con antigeni di natura batterica) e che andrebbero a determinare l‘emersione di infiammazione autoimmune anche a carico delle strutture articolari, in particolare i sinoviociti. Dal punto di vista clinico è possibile distinguere tre forme di artrite enteropatica:

1- TIPO 1 , con oligoartrite acuta e autolimitante il cui decorso è strettamente correlato all’enteropatia

2- TIPO 2, poliartrite cronica e non autolimitante, il cui decorso non è correlato all’enteropatia

3- TIPO 3, spondilite con rachialgia e frequente interessamento articolazioni periferiche e associazione a HLA-B27

La celiachia occulta non diagnosticata può determinare nel 25% dei casi l’emersione di una artrite enteropatica di tipo 1 tendente al tipo 2, tuttavia la sospensione dell’assunzione di cibi contenenti glutine tende a risolvere nell’arco di poche settimane l’infiammazione e la sintomatologia. Recenti studi hanno suggerito il ruolo di alcuni fattori genetici che indurrebbero un aumento dell’espressione immune nei confronti di antigeni batterici causando un’attivazione policlonare e un maggior rischio di reattività autoimmune. In paricolare il gene NOD2/CARD15 il cui prodotto legherebbe i lipopolisaccaridi batterici nelle cellule fagocitarie aumentandone il tempo di esposizione.

ARTRITE REUMATOIDE
Malattia infiammatoria cronica autoimmune che colpisce elettivamente le articolazioni e l’osso subcondrale, ma può interessare vari tipi di tessuti dando manifestazioni cliniche sia articolari che extra articolari. Ha una diffusione ubiquitaria, interessa lo 0,5% della popolazione mondiale, la prevalenza aumenta con l’aumentare dell’età. Ha una maggiore incidenza nei soggetti di sesso femminile con un rapporto femmina:maschio di 4 a 1. Le complicanze extraarticolari sono più frequenti nei soggetti maschi.

L’eziologia è sconosciuta, il meccanismo patogenetico è di tipo autoimmune. L’associazione più forte è con l’aplotipo DR4. A livello istopatologico a carico dell’articolazione si verifica una iperplasia della membrana sinoviale con angiogenesi riguardante la sinovia e la cartilagine, nonché infiltrato di cellule infiammatorie che spesso si associano a formare strutture follicolari. Queste tre caratteristiche determinano iperplasia e ipertrofia della sinovia, edema e infiammazione del tessuto articolare che assume un aspetto simil-neoplastico benigno e con aspetti di invasività. Si verifica erosione di cartilagine e dell’osso subcondrale, la membrana sinoviale tende a invadere tali tessuti formandovi all’interno delle pseudo cisti. Si sottolinea l’importanza, nel processo autoimmune, della reazione infiammatoria TH1 mediata (sebbene vi sia anche una partecipazione autoanticorpale) nonché della secrezione di citochine pro infiammatorie. TNF-alfa è responsabile dell’effetto flogistico, IL-1 è responsabile della erosione e della demolizione proteoglicanica.

La manifestazione clinica primaria consiste in un interessamento infiammatorio con tumefazione e dolore e rigidità sia funzionale sia al mattino della durata maggiore di 30 minuti, riferita alle articolazioni quali:

1- le interfalangee prossimali 2° e 3°

2- le metacarpofalangee e metatarsofalangee (2° e 3)

3- polsi e caviglie


Normalmente nel 70% dei casi ha un esordio lento e graduale con andamento altalenante e progressivo. Inoltre ha un andamento simmetrico e aggiuntivo in senso centripeto, cioè nel corso del tempo interessa più articolazioni senza risoluzione dell’infiammazione delle precedenti. La malattia nel 5-10% dei casi è monociclica e tende a regredire, cosi come nel 10% può avere un andamento molto aggressivo, di tipo acuto o subacuto. Poco frequentemente può avere un esordio simil-polimialgico (con dolore riferito ai cingoli scapolare e pelvico) oppure di tipo palindromico (con episodi di monoartrite temporanea cioè di 3 giorni circa).

Clinicamente il paziente riferisce dolore e rigidità mattutina della durata superiore a mezz’ora. La rigidità è sempre presente, è più accentuata al mattino e limita la funzione articolare. E’ dettata inizialmente dalla raccolta di liquido conseguente a sinovite e dallo spasmo muscolare, in seguito per la ipertrofia sinoviale e per la ipotrofia della muscolatura articolare. Il dolore è sempre presente: durante la notte, al risveglio, all’attività funzionale, con carico di peso. Come sintomi sistemici, il paziente riferisce astenia, febbricola, calo ponderale. La sinovite è causa di tumefazione e può portare all’ipertrofia con formazione di un  “panno sinoviale” che è un segno patognomico di artrite reumatoide. Progressivamente alla perdita funzionale si associa una deformità della articolazione e dell’arto colpito.

I seguenti distretti vengono più comunemente colpiti:


MANI: in fase precoce si ha infiammazione delle articolazioni interfalangee prossimali e metacarpofalangee, quasi sempre vengono risparmiate le interfalangee distali. Il permanere della tumefazione infiammatoria può portare a deformità delle dita o della mano.

 Le “dita a colpo di vento” vengono generate dalla sublussazione articolare con stiramento e scivolamento dei tendini interfalangei estensori.

Le dita “a collo di cigno” vedono una iperestensione delle IFP e flessione delle IFD.

Le dita a “asola” vedono flessione della IFP e estensione delle IFD.

Il pollice “a zeta” vede una flessione della prima articolazione metacarpofalangea e ipertensione della IF.

La mano “a gobba di dromedario” vede una sublussazione volare delle ossa metacarpali sulle carpali e delle falangi sulle metacarpali.


POLSI: altro distretto frequentemente interessato da flogosi, si può avere una sublussazione articolare del lato ulnare causando un aspetto  “a mano benedicente”. Il segno del “tasto del pianoforte” indica una riduzione manuale temporanea della sublussazione distale dell’ulna.

GOMITI E SPALLE E ANCHE: vengono coinvolte principalmente in fase avanzata e in età senile. Si ha rigidità funzionale con comparsa di tumefazioni  dolorose (ad esempio nella fossetta paraolecranica del gomito), ridotta mobilità attiva e passiva e anchilosi progressiva. Il dolore all’anca si presenta a livello gluteo o inguinale.

GINOCCHIO: viene coinvolto precocemente,  si ha panno sinoviale con tumefazione osservabile a livello della fossetta poplitea e tendenza verso la perdita di coincidenza degli assi con ginocchia in valgismo (allontanamento) o in varismo (avvicinamento). E’ possibile osservare l’emersione di cisti sinoviali dette “cisti di Baker” che possono dare fenomeni compressivi ed edemi da stasi.

CAVIGLIA: viene coinvolta precocemente nelle forme più aggressive, si ha tumefazione perimalleolare e periachillea con limitazione funzionale flessoestensoria. Si può avere pronazione o eversione del piede (cioè perdita dell’asse proprio fra piede e polpaccio) con difficoltà alla deambulazione. Si possono avere fenomeni compressivi riguardanti i vasi e con comparsa di segni di stasi al piede.

PIEDE: si ha interessamento delle articolazioni metatarsofalangee 2° e 3°, con appianamento della arcata plantare, sublussazione plantare e deformità progressiva in valgismo dell’alluce. Il piede reumatoide può assumere una conformazione “triangolare” oppure una conformazione “martello” per via di una sublussazione plantare che porta a iperestensione delle metatarsofalangee e flessione delle interfalangee. Si può avere anche dolorabilità per lo sviluppo di “sindrome del tunnel tarsale”.

RACHIDE: non frequentemente coinvolta, un suo eventuale processo infiammatorio può portare a gravi conseguenze dal punto di vista neurologico per via della progressiva compressione e deformazione esercitata dal panno sinoviale. Si può avere una sinovite atlantido-odontoidea con erosione del dente dell’epistrofeo e lassità del legamento straverso del dente con possibile sublussazione posteriore e compressione midollare, in questo caso il sintomo riferito è di rigidità al collo e cefalee occipitali molto forti e possibili parestesie periferiche.  Alcuni sintomi possono essere legati a compressione dei vasi vertebrali.

Possibili manifestazioni extra articolari possono essere riscontrate fino al 50% dei pazienti esaminati e in particolare si osservano in pazienti cronici con AR di lunga durata. Fattori predittivi di possibili manifestazioni extraarticolari sono indicati nel sesso maschile e negli aplotipi HLA-DR1 e HLA-DR4.

CUTE: è possibile osservare lo sviluppo di tipici noduli reumatoidi localizzati nel sottocute in aree adiacenti alle articolazioni infiammate o in aree a maggiore pressione. Sono noduli duro-elastici e adesi ai tessuti, con un’area centrale di necrosi fibrinoide circondata da una capsula di collagene. Tendono a regredire nelle fasi di remissione dell’artrite ma possono esacerbarsi in corso di terapia con metotrexano. Possono essere rimosse chirurgicamente ma tendono a recidivare. Inoltre, a livello cutaneo non è infrequente la comparsa di manifestazioni vasculitiche correlate alla presenza del fattore reumatoide. Si esprimono come rash, porpore o raramente lesioni ulcerative.

MUSCOLI: l’astenia con comparsa di dolori acuti improvvisi rappresentano dei sintomi caratteristici riferiti da pazienti affetti da AR. Spesso i dolori sono predittivi di una ripresa della patologia infiammatoria articolare. Spesso si osserva ipotrofia della muscolatura periarticolare o interossea, descrivibile con il “Squeeze Test” cioè il test di compressione laterolaterale della mano o del piede (se ipotrofia e infiammazione il soggetto riferisce dolore molto acuto).

OSSA: è possibile osservare osteoporosi nell’area ossea partecipante o adiacente all’articolazione infiammata, secondaria al processo infiammatorio o alla cura farmacologica con corticosteroidi.

VASI: è frequente il riscontro di malattie cardiovascolari dettate da una accelerazione del processo di aterosclerosi. Una donna affetta da AR presenta una probabilità da 10 a 50 volte superiore di sviluppare un evento cardiovascolare.

POLMONE: l’interessamento è poco frequente, si possono osservare pleurite, interstiziopatia polmonare e pneumopatia nodulare. L’interstiziopatia polmonare è una delle manifestazioni più severe, si ha la presenza all’ascultazione di crepitii con reticolo interstiziale diffuso all’esame radiografico. Il paziente tende a presentare dispnea da sforzo progressivamente ingravescente. La pneumopatia nodulare vede la presenza di piccoli noduli di dimensioni variabili, raramente vanno incontro ad escavazione o a calcificazione e generalmente sono asintomatici. La pleurite si verifica in modo asintomatico nel 20% dei casi.

CUORE: La pericardite si verifica frequentemente ma si mantiene asintomatica nella maggior parte dei casi e raramente si verificano casi di tamponamento cardiaco o pericardite costrittiva. Rare sono le valvulopatie granulomatose o l’interessamento miocardico con aritmie.

OCCHIO: si verificano nel 20% dei casi manifestazioni quali xeroftalmia, cheratocongiuntivite secca, episclerite o sclerite, il paziente riferisce sensazione di corpo estraneo, fotofobia, lacrimazione. Queste possono verificarsi o in relazione ad una vasculite correlata a positività al fattore reumatoide, oppure in relazione a una contemporanea connettivite quale ad esempio la sindrome di Sjogren.

RENE: solitamente tale distretto viene coinvolto con la comparsa di nefrite in merito ad associazione con amiloidosi oppure in merito a consumo cronico di farmaci assunti per controllare la stessa AR, quale ad esempio lo sviluppo di nefrite interstiziale per abuso di FANS.

La diagnosi viene formulata con anamnesi (dolore articolare continuo e rigidità esarcebata al mattino e della durata superiore ad un’ora), esame obiettivo (vari segni). Viene confermata mediante laboratorio ed esame strumentale.


Il laboratorio prevede i seguenti dati:

1- Anemia normocromica e normocitica, quasi sempre presente e talvolta anche di tipo ipocromico.

2- Elevazione degli indici di flogosi

3- Positività del siero per il fattore reumatoide e per gli anticorpi anti peptidi-citrullinati.

La positività del fattore reumatoide è poco specifica per malattia in quanto può essere positivo anche in patologie quail Sindrome di Sjogren, Lupus, malattie ematologiche, infezioni batteriche, sarcoidosi, sclerodermia, infezione da virus epatitoc C, eccetera. Al contrario, gli anticorpi rivolti contro i peptidi citrullinati hanno una specificità superiore al 90%.

L’esame strumentale precoce si avvale dell’utilizzo della TAC e della risonanza magnetica con gadolinio, i quali permetteranno di individuare la presenza di uno stato infiammatorio con versamento articolare, proliferazione sinoviale a formare radio graficamente un vero e proprio “panno” che va a occludere lo spazio interarticolare, la presenza di angiogenesi cartilaginea e sinoviale, nonché la presenza di edema canalicolare osseo con possibile erosione dell’osso sottocondrale. Alla radiografia in fase avanzata sarà osservabile la presenza di erosione ossea superficiale con margini irregolari, a “morso di topo”.

L’erosione a morso di topo è dovuta ad uno squilibrio fra fattori osteoclastici e fattori osteoblastici. In particolare il fattore RANK-L attivante gli osteoclasti viene secreto da linfociti T e fibroblasti attivati, specialmente in risposta ad elevati livelli di IL-1, e dunque il fattore RANKL  va a turbare l’equilibrio provocando l’insufficienza di altri fattori favorenti la produzione e la deposizione di matrice ossea, quali ad esempio la osteoprotegerina.

Il fattore reumatoide (FR) è un autoanticorpo (anticorpo diretto contro i tessuti propri di un organismo), molto rilevante nell'artrite reumatoide. In particolare, è diretto verso la porzione Fc delle IgG. Il fattore reumatoide e le IgG concorrono alla formazione di immunocomplessi in grado di contribuire al processo patologico. Non tutti i soggetti con artrite reumatoide possiedono livelli sierici rilevabili di fattore reumatoide; tuttavia, questi soggetti, non sono da considerare sieronegativi.  Il fattore reumatoide è anche una crioglobulina (anticorpo che precipita dopo raffreddamento di un campione ematico); può essere sia una crioglobulina tipo di tipo 2 (IgM monoclonale contro IgG policlonali) sia crioglobulina di tipo 3 (IgM policlonale contro IgG policlonale).  La determinazione del fattore reumatoide deve avvenire in tutti i pazienti nei quali si ha rilievo clinico di artrite. È importante considerare che un rilievo positivo non indica necessariamente artrite reumatoide e che, viceversa, un rilievo negativo non la esclude. Tuttavia, assume notevole importanza diagnostica e prognostica se associato all'obiettività di altri rilievi tipici dell'artrite reumatoide. Alti livelli di FR (generalmente sopra a 20 IU/mL) sono indicativi per l'artrite reumatoide (presente nell'80% dei casi) e per la Sindrome di Sjögren (presente in almeno il 100% dei casi). Inoltre, c'è una connessione tra i livelli di FR e la gravità della malattia. C'è una buona possibilità di incorrere in falsi positivi, dovuti alla presenza di alcune malattie o di disordini autoimmuni. Queste includono: epatiti croniche, infezioni virali croniche, leucemia, dermatomiosite, mononucleosi, sclerodermia, tiroidite di Hashimoto e lupus eritematoso sistemico.

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