Relacorilant (Cort125134), una nuova arma per combattere l'eccesso di cortisolo

Un nuovo farmaco si sta affacciando nella terapia della sindrome di Cushing, una patologia caratterizzata da una serie di segni e sintomi, spesso gravi, legati ad un'iperproduzione di cortisolo. La sindrome di Cushing può essere causata da un eccesso di alcuni farmaci, come il cortisolo o il prednisone, oppure da una eccessiva produzione di cortisolo da parte delle ghiandole surrenali, talvolta in seguito ad una neoplasia. I casi conseguenti ad un adenoma pituitario ACTH-secernente sono noti come malattia di Cushing, che rappresenta la seconda causa più comune. Il quadro sintomatologico include una svariata serie di sintomi, fra cui astenia e facile affaticabilità per aumento del catabolismo proteico, osseo e cutaneo; odolori ossei ed articolari; osteoporosi; rapido aumento di peso con obesità centripeta, particolarmente a livello di tronco e faccia ("faccia a luna piena" e "gibbo di bufalo"); perdita della libido, impotenza, frigidità; ipertensione; amenorrea, dismenorrea ed irsutismo nella donna; iperglicemia, diabete mellito tipo II e intolleranza al glucosio; problemi psicologici (depressione, psicosi, nervosismo ed irritabilità); problemi cutanei con aree di atrofia e strie rosso-violacee tipiche sui fianchi sull'addome (dette striae rubrae) e sugli arti inferiori (teleangectasie), seborrea;  allungamento del tempo di cicatrizzazione e tendenza alle infezioni; ipotrofia degli arti inferiori.

Il Relacorilant è una molecola cardine di una terapia sperimentale sviluppata da Corcept Therapeutics e che può gestire efficacemente gli effetti dell'eccesso di cortisolo in pazienti con sindrome di Cushing, secondo i dati provvisori di uno studio di fase 2 in corso. In particolare, il trattamento ha migliorato significativamente la tolleranza allo zucchero e i livelli di osteocalcina, un biomarcatore di crescita osseo comunemente soppresso dall'eccesso di cortisolo.

Relacorilant, noto anche come CORT125134, è stato progettato per prevenire gli effetti dell'eccesso di cortisolo bloccando uno dei suoi recettori, il recettore dei glucocorticoidi.

In uno studio di Fase 1 con volontari sani, dosi multiple di relacorilante hanno avuto un effetto simile a quello di Korlym (mifepristone) - un medicinale approvato per i pazienti di Cushing - senza i suoi noti effetti collaterali.

Oltre ai primi dati sull'efficacia, lo studio ha mostrato che il trattamento era generalmente sicuro e ben tollerato dai pazienti, con eventi avversi di gravità lieve.

In particolare, negli studi clinici che utilizzano CORT125134 come monoterapia non sono state identificate reazioni avverse attese gravi fintanto che le dosi siano mantenute inferiori a 500 mg. Fra gli eventi avversi lievi abbiamo soprattutto dolori muscolari e una piastrinopenia che si è subito risolta al momento della sospensione del farmaco. Risultati dalla coorte trattata alla dose ripetuta più alta di 500 mg di Relacorilant ha indicato che questa dose ha superato la dose massima tollerata, con comparsa di sintomi muscoloscheletrici e connettivi, disturbi tissutali e otite media. La valutazione di genotossicità in vitro e in vivo ha rivelato che Relacorilant è privo di mutazioni potenziale. È in corso uno studio di carcinogenesi di 2 anni.

Questi risultati hanno supportato il lancio dello studio di Fase 2 in pazienti con sindrome di Cushing. Nel trial, circa 30 pazienti ricevono dosi crescenti di relacorilant per un totale di 12 settimane.

I pazienti erano divisi in due gruppi. Il primo gruppo, che comprende 17 pazienti, riceve la dose più bassa - 100 mg / die di relacorilant per quattro settimane, seguita da 150 mg / die per quattro settimane e poi da 200 mg / die per le ultime quattro settimane. Il secondo gruppo, chiamato coorte ad alto dosaggio, viene trattato con un regime simile ma con una dose iniziale di 250 mg / die e una dose finale di 350 mg / die.

I pazienti nel gruppo a basso dosaggio hanno mostrato un miglioramento significativo della tolleranza al glucosio e un aumento del 60% dell'osteocalcina nel sangue.

Inoltre, il trattamento ha ridotto la pressione del sangue nel 45% dei pazienti con ipertensione incontrollata da eccesso di cortisolo. È importante sottolineare che i risultati dopo 12 settimane di relacorilant erano simili a quelli osservati dopo sei mesi di trattamento con Korlym.

In definitiva, i dati sulla sicurezza continuano a mostrare un profilo positivo, senza evidenza di effetti avversi gravi e nessuna affinità verso il recettore del progesterone, che è un grosso inconveniente di Korlym.

"I risultati clinici di Relacorilant sono sorprendenti perché le dosi ricevute da questi pazienti sono state le più basse dello studio. Non ci aspettavamo che i pazienti sperimentassero alcun significativo beneficio clinico, ma chiaramente lo hanno fatto ", ha detto Robert S. Fishman, MD, chief medical officer di Corcept. "Non vediamo l'ora di presentare i dati di questi pazienti a basso dosaggio alla riunione AACE della prossima settimana. Con la coorte finale ad alta dose dello studio completamente arruolata, avremo i dati definitivi nel terzo trimestre. "

Supportato da questi dati preliminari, Corcept ha accelerato i preparativi per uno studio di fase 3 su relacorilant nei pazienti con sindrome di Cushing. Corcept ha annunciato in un comunicato stampa che il processo (NCT02804750) ha completato l'arruolamento del paziente. I risultati dei primi pazienti saranno presentati durante la 27a riunione annuale dell'American Association of Clinical Endocrinologists (AACE), 16-20 maggio a Boston. I dati completi sono attesi per il terzo trimestre del 2018.

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Tiroide, qual è la soglia di TSH per cui applicare terapia?

La tiroxina è uno degli ormoni prodotti dalla tiroide, nonché il farmaco prescritto a chi ha problemi di ipotiroidismo, ovvero un TSH (thyroid-stimulating hormone) troppo alto e quindi un malfunzionamento della tiroide. Ma la tiroxina è anche uno dei farmaci più venduti, a fronte delle numerose prescrizioni. Troppe, secondo il professor Alfredo Pontecorvi, primario di endocrinologia al Policlinico Gemelli di Roma, nonché autore del forum dedicato alla tiroide su Corriere.it. «Molto spesso noi medici interveniamo per sospendere una terapia prescritta inutilmente», spiega. Una tiroide ben funzionante è fondamentale per l’intero organismo, ma l’eccesso di cure può portare altri problemi, come l’aumentato rischio di osteoporosi nelle donne e di aritmie cardiache in tutti i pazienti.

La conferma di un eccesso di prescrizioni arriva anche da uno studio inglese pubblicato su JAMA Internal Medicine. Un team di ricercatori della Cardiff University guidato da Peter Taylor ha analizzato i dati di 52.298 pazienti, inglesi e americani, cui è stata prescritta la Levotiroxina sodica (isomero della tiroxina, un composto di sintesi che funge da ormone tiroideo) tra 2001 e 2009. Secondo gli esperti inglesi, il farmaco è troppo prescritto e nel tempo si è andata erroneamente abbassando la soglia di TSH oltre la quale si raccomanda il trattamento. Risultato: il farmaco è prescritto anche a chi non ne ha bisogno, con pericolosi effetti collaterali non giustificati da un reale beneficio della terapia.

L’ipotiroidismo è un deficit di funzionamento della tiroide. Può verificarsi a causa di una tiroidite autoimmune in cui una reazione immunitaria anomala distrugge parte della ghiandola. L’ipotiroidismo si può misurare osservando con un semplice prelievo di sangue i livelli di TSH, ormone prodotto dall’ipofisi il cui livello indica la quantità di ormoni tiroidei circolanti: dosi elevate di TSH indicano che la tiroide fatica a funzionare. Ma oltre quale soglia va prescritto l’ormone tiroideo? «Gli studiosi inglesi hanno confrontato i dati del 2001 e del 2009, prendendo in esame 52mila adulti affetti da tiroidite prima dell’inizio della terapia e dopo 5 anni di cura, e hanno visto che il valore di TSH prima dell’inizio della terapia è sceso dalla media di 8,7 (2001) alla media di 7,9 (2009) - spiega Pontecorvi -. Numeri preoccupanti, se pensiamo che le linee guida americane raccomandano il trattamento solo in chi ha un TSH superiore a 10». L’eccesso di prescrizioni riguarda anche l’Italia: fino a pochi anni fa la tiroxina era il sesto farmaco più venduto.

«La terapia è fondamentale nei soggetti privi di tiroide a seguito di intervento chirurgico o in coloro che hanno uan tiroide totalmente “fuori uso” - aggiungo Pontecorvi -. Diverso è il discorso per tutti quegli adulti che soffrono di ipotiroidismo meno grave, ovvero che hanno una tiroide non perfettamente funzionante: sono tanti, il 10% della popolazione, e il disturbo colpisce più frequentemente le donne. Lo studio inglese ha analizzato proprio questa tipologia di pazienti, affetti da tiroidite di Hashimoto che si ha quando il sistema immunitario aggredisce la tiroide, con una progressiva diminuzione degli ormoni tiroidei». Secondo le suddette linee guida americane, il limite della normalità del TSH è 4,12 e la terapia è raccomandata con TSH superiore a 10. Ma anche qui vanno fatte delle distinzioni, spiega Pontecorvi: «Negli ultra 70enni il TSH superiori a 10 mU/l va trattato solo in caso di presenta di sintomi di ipotiroidismo o fattori di rischio cardiovascolare. Prima dei 70 anni, invece, il TSH superiore a 10 va trattato sempre e comunque. In caso di TSH inferiore a 10 (tra 4,12 e 10) ma con presenza di sintomi di ipotiroidismo (astenia, aumento di peso, perdita di massa muscolare e della libido, depressione) è bene fare la terapia con controllo dopo sei mesi. Al contrario, in assenza di sintomi, non si fa la terapia e ci si sottopone a controlli frequenti: questo si chiama ipotiroidismo sub-clinico». Un caso particolare è quello della donna in gravidanza, il cui TSH non deve superare il valore di 2,5; questo vale anche per le donne che stanno pianificando una gravidanza.

Ma lo studio inglese va oltre: non solo c’è un eccesso di prescrizioni in soggetti che non necessitano della terapia, ma in alcuni casi l’effetto della cura è negativo e dannoso. Nel 5,8% dei casi analizzati, dopo 5 anni di cura con tiroxina il TSH era inferiore a 0,1%, ovvero sotto la soglia minima, con rischi di osteoporosi e fibrillazione atriale. «Una terapia come questa, detta soppressiva, si fa solo in caso di tumori aggressivi della tiroide - dice Pontecorvi -, ovvero quando bisogna tenere il TSH inferiore a 0,4. Ma solo e unicamente in questi casi. In passato la terapia soppressiva era proposta anche per i noduli tiroidei benigni, ma ora questo non accade più e i dosaggi sono sempre più sofisticati. A volte però ancora oggi ci sono errori grossolani: per esempio quando vengono trattati pazienti con funzione tiroidea corretta solo perché presentano anticorpi anti-tiroide positivi. Consideriamo che la terapia non è uno scherzo, pur essendo molto economica (allo Stato il trattamento di un anno di un paziente costa meno di 20 euro): quando si comincia, la terapia va fatta per tutta la vita».

AUTRICE: Laura Cuppini
FONTE: Corriere.it 

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Il vantaggio della formulazione liquida monodose della levotiroxina

L’ampia diffusione di patologie tiroidee rendono la terapia ormonale sostitutiva una delle cure mediche maggiormente prescritte a livello mondiale. Per circa cinque milioni di italiani l’assunzione di levotiroxina (principio attivo analogo dell’ormone tiroideo T4) rappresenta l’unico sollievo efficacemente riconosciuto per la cura dell’ipotiroidismo ovvero l’insufficiente sintesi ormonale da parte della tiroide.

L’attenzione va posta in particolare sull’assunzione farmacologica della levotiroxina  la quale – essendo una terapia cronica – va seguita per tutta la vita. Affinché l’ormone sia pienamente efficiente occorre prenderlo di mattina a digiuno, attendendo – in alcuni casi – fino ad un’ora prima di fare colazione, poiché gli alimenti comprometterebbero il corretto assorbimento dell’ormone. Senza tener conto degli effetti di malassorbimento del farmaco in compresse uniti alle costanti difficoltà nella modalità di somministrazione e calibrazione del dosaggio che – richiedenti continui adeguamenti della dose – interferiscono massicciamente sulle condizioni di vita e di benessere del paziente.
Sebbene la cura assicuri la giusta dose di ormone tiroideo e migliori il funzionamento dell’organismo, ha, tuttavia, insito nelle proprie indicazioni d’uso il suo stesso tallone d’Achille. Secondo un’indagine Doxa per IBSA farmaceutici un paziente su tre fatica a seguire correttamente la terapia e che oltre il 66% dei pazienti fa colazione prima dei canonici trenta minuti. Inoltre in un recente Rapporto Health Search presentato all’ultimo Congresso nazionale della SIMG, la compressa non andrebbe d’accordo né con gli organi del tratto gastrointestinale, né con i farmaci antiacidi utilizzati per la digestione, avvalorando l’associazione fra ipotiroidismo e malattie dello stomaco.

La ricerca scientifica si è perciò indirizzata verso lo studio di soluzioni più versatili, che non necessitano di raffinate calibrazioni per trovare il dosaggio ideale e che consentano di ridurre il rischio di interazione fra farmaco e altri farmaci, cibo e/o bevande qualora queste venissero assunte troppo ravvicinate. Da questi sforzi è stata messa a punto l’innovativa formulazione liquida monodose della levotiroxina che, rispetto alla classica compressa – essendo già dissolta e pronta per l’assimilazione – è in grado di superare problemi di malassorbimento, migliorando sensibilmente la qualità della vita e l’aderenza alla terapia dei pazienti.

In particolare, si è arrivati a queste nuova via scoprendo che le soluzioni liquide garantiscono una migliore permeazione del principio attivo (fino al 30% più rapida), persino nei pazienti con problemi di malassorbimento gastrico e intestinale. In pratica, eliminando la fase di dissoluzione tipica delle compresse, i farmaci in forma liquida si miscelano direttamente con i fluidi gastrointestinali, rendendosi subito disponibili, anche in casi di patologie come celiachia o intolleranza al lattosio. Questa ottimizzazione del processo potrebbe consentire anche di ridurre il rischio di interazione tra farmaco e cibo e/o bevande qualora queste venissero assunte  troppo ravvicinate, con evidenti risvolti positivi sulla garanzia del risultato terapeutico. Il vantaggio delle formulazioni liquide costituisce un grande passo in avanti a livello terapeutico.

FONTE: www.tiroide.com

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Sabato 25 Maggio è la Giornata Mondiale della Tiroide

Il numero è da capogiro: i casi di tumore della tiroide sono cresciuti di oltre il 200 per cento nell’ultimo ventennio, arrivando nel nostro Paese a circa 14mila nuove diagnosi ogni anno. A richiamare l'attenzione sulla più frequente forma di cancro del sistema endocrino sono i maggiori esperti italiani in occasione della Giornata Mondiale della Tiroide, indetta per il 25 maggio (promossa dall’Associazione Italiana della Tiroide, dall’Associazione dei Medici Endocrinologi, dalla Società Italiana di Endocrinologia e dalla European Thyroid Association) con l’obiettivo di far conoscere il ruolo di questa ghiandola e l’importanza della prevenzione per tutte le numerose malattie che possono colpirla. «Un recente studio americano ha calcolato che i casi di carcinoma tiroideo negli Usa in 20 anni sono cresciuti del 250 per cento circa, quindi più che raddoppiati - dice Paolo Vitti, segretario generale dell’Associazione Italiana della Tiroide -. Le stime europee e italiane sono simili, per cui questo tipo di cancro rappresenta oggi circa l’un per cento di tutte le neoplasie».

Fortunatamente nella grande maggioranza dei casi questi tumori sono scarsamente aggressivi e facilmente curabili, tanto che si può parlare di completa guarigione in quasi il 95 per cento dei pazienti. Ma a cosa si deve questo straordinario aumento? «Soprattutto alla quantità crescente di diagnosi - risponde Vitti, che è ordinario di Endocrinologia all’Università di Pisa -. Infatti si tratta principalmente di microcarcinomi, con diametro inferiore a un centimetro, mentre il numero di neoplasie sopra i due millimetri è rimasto per lo più stabile. In pratica oggi scopriamo moltissimi noduli maligni che nei decenni precedenti non venivano individuati, restavano indolenti, non davano sintomi e dunque non si curavano». Le molte ecografie che si eseguono ora per altri motivi (ad esempio dai cardiologi che indagano i vasi sanguigni del collo) evidenziano insomma questi microtumori che altrimenti, con buone probabilità, non darebbero alcun fastidio alla persona.

Il problema quindi è quello di non sottoporre le persone a trattamenti in eccesso. «La diagnosi precoce è importante per scoprire la malattia quando è possibile rimuoverla chirurgicamente e guarire - aggiunge Luciano Pezzullo, responsabile della Chirurgia della tiroide all’Istituto Nazionale dei Tumori Pascale di Napoli -, ma le microforme tumorali non dovrebbero essere immediatamente trattate, quanto piuttosto seguite e monitorate in centri specializzati. Per molti pazienti è sufficiente un controllo annuale con visita ed ecografia. E solo se ci sono sospetti di un’evoluzione della malattia si procede con agobiopsia e intervento». In caso di neoplasie ben differenziate viene consigliata la tiroidectomia totale (cioè l’asportazione di tutta la ghiandola), ma in presenza di microcarcinomi papilliferi, e in generale in caso di presenza di fattori prognostici favorevoli, è possibile proporre un intervento meno demolitivo. «L’emitiroidectomia - spiega Gioacchino Giugliano, direttore dell’Unità Tiroide e Neoplasie Salivari all’Istituto europeo di oncologia di Milano - è indicata in caso di noduli piccoli e consente di conservare mezza tiroide. Il vantaggio per i pazienti è notevole, perché così la ghiandola continua a produrre sia gli ormoni (compensati solo in parte dalla compressa di tiroxina prescritta a tutti i malati a cui viene tolta la tiroide) sia la calcitonina, preziosissima per rafforzare le ossa e potente antidolorifico».

Fra i fattori di rischio noti per il maligno della tiroide ci sono: la familiarità per tumore tiroideo (circa un quarto dei tumori viene diagnosticato in chi ha un parente diretto, fratelli o genitori, che ha già avuto la malattia), le radiazioni nucleari (come ha dimostrato il boom di casi dopo il disastro di Chernobyl e ci si attende per Fukushima e l’essere donna: infatti dei 14mila casi annui italiani, solo 3.200 interessano i maschi. «Inoltre sappiamo che sono più a rischio gli abitanti in aree vulcaniche, come la Sicilia o le Hawaii - dice Francesco Trimarchi, presidente eletto della Società Italiana di Endocrinologia -, per la presenza di carcinogeni ambientali legati ai vulcani attivi. Sono poi allo studio alcune mutazioni genetiche. Ma quello che è fondamentale è rivolgersi tempestivamente al medico se si nota la presenza di un nodulo sul collo e, soprattutto, se questo cresce rapidamente». Se è infatti vero che gran parte dei noduli tiroidei sono benigni e che quelli maligni hanno spesso una buona prognosi, non tutti i carcinomi che interessano la ghiandola sono «poco aggressivi»: esistono anche rare forme letali e che evolvono rapidamente, per cui la diagnosi tempestiva è fondamentale.

AUTRICE: Vera Martinella (Fondazione Veronesi)
FONTE: Corriere.it

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