L1 e metastasi: una molecola di adesione usata come arma per distruggere

Per aderire le une alle altre e alla matrice extracellulare, e così formare dei tessuti compatti e impermeabili, le cellule hanno bisogno di speciali molecole di adesione. Il ruolo della molecola di adesione L1 era fino ad oggi ben noto nello sviluppo cerebrale: sue mutazioni provocano infatti una complessa sindrome neurologica detta CRASH (Corpus callosum agenesis, Retardation, Adducted thumbs, Spastic paraplegia, Hydrocephalus). Uno studio condotto al Campus IFOM-IEO di Milano da Ugo Cavallaro, direttore del programma Adesione cellulare nella progressione neoplastica e nell'angiogenesi della Fondazione IFOM (Istituto FIRC di Oncologia Molecolare) in collaborazione con Maria Rescigno, direttrice del programma Immunologia delle cellule dendritiche e immunoterapia del Dipartimento di Oncologia dell'Istituto Europeo di Oncologia rivela sulle pagine della rivista "The Journal of Experimental Medicine" che L1 in realtà gioca un ruolo chiave anche nel sistema immunitario, aprendo delle interessanti prospettive terapeutiche nella cura sia dei tumori sia delle patologie del sistema immunitario.

Tramite un approccio sperimentale in vitro e in vivo, lo studio condotto da Cavallaro ha osservato per la prima volta il ruolo di questa molecola di adesione neurale nella cascata di eventi che innesca la risposta immunitaria: L1 è espressa sulla superficie delle cellule dendritiche, vale a dire le cellule "sentinella" che trasportano gli antigeni dai tessuti periferici ai linfonodi, innescando così l'attivazione dei linfociti e quindi la risposta immunitaria. Per far questo, le cellule dendritiche devono entrare e uscire dal sistema circolatorio (vasi sanguigni e linfatici), ed è proprio qui che interviene L1, regolando il processo di attraversamento della parete dai vasi da parte delle cellule dendritiche. Lo studio ha inoltre dimostrato che a seguito di stimoli infiammatori anche le cellule endoteliali (che rivestono i vasi) iniziano a produrre L1, ed è il legame tra L1 delle cellule dendritiche e L1 delle cellule endoteliali che favorisce l'interazione tra i due tipi cellulari e la "transmigrazione".

Oltre a offrire una comprensione più approfondita di come funzionano le nostre difese immunitarie questa scoperta apre le porte a interessanti approcci terapeutici per diverse patologie: "nel caso di risposta immunitaria "eccessiva" come, ad esempio, nelle malattie autoimmuni - spiega Cavallaro - sarebbe possibile prevenire l'interazione tra cellule dendritiche e parete vascolare neutralizzando L1 con uno specifico anticorpo. Mentre per i pazienti affetti da sindrome CRASH che sono soggetti a frequenti infezioni generalmente considerate conseguenza del deficit neurologico, localizzare la disfunzione di L1 nelle cellule dendritiche rappresenterebbe una causa più diretta e anche più trattabile terapeuticamente".
La ricerca apre promettenti prospettive anche per l'individuazione di nuovi bersagli farmacologici nelle terapie anticancro: "alcuni tipi tumorali come il tumore al colon, il melanoma e il carcinoma ovarico – precisa Cavallaro – esprimono alti livelli di L1 che correlano con il potenziale invasivo e metastatico. Come dimostrato in altri contesti, spesso le cellule tumorali utilizzano meccanismi molto simili a quelle del sistema immunitario per entrare nei vasi sanguigni e metastatizzare, per cui inattivare L1 potrebbe rappresentare una valida strategia anti-disseminazione".

"La presenza di L1 – aggiunge Maria Rescigno - potrebbe inoltre aiutare le cellule cancerose a sfuggire al controllo del sistema immunitario, chiarendo un fenomeno frequente in molti tumori noto come "immunoevasione". Infatti in seguito all'espressione aberrante di L1, le cellule dendritiche potrebbero essere indotte a migrare al linfonodo drenante in uno stato di parziale attivazione che potrebbe favorire lo sviluppo di linfociti T tollerogenici, che inibiscono cioè la risposta immunitaria verso il tumore" La ricerca è stata condotta grazie al sostegno dell'AIRC (Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro), della Fondazione Telethon, della Fondazione Cariplo, del Ministero italiano della Salute, dell'Association for International Cancer Research, dal Cancer Council Victoria e dall'Australian Health and Medical Research Council Fellowship.

Ma che cosa sono le molecole di adesione e come operano a livello biologico?

Le molecole di adesione (o CAM) sono il vero e proprio punto di contatto tra il restante materiale protoplasmatico e il metaplasma. Queste molecole sono principalmente proteine che costituiscono recettori transmembrana composti da tre domini: intracellulare, che interagisce con il citoscheletro; transmembrana;
extracellulare, che interagisce con altre molecole di adesione dello stesso tipo (legame omofilico) o di altro tipo piuttosto che con la matrice extracellulare (legame eterofilico). A seconda della densità di proteine, e quindi di contatti tra il metaplasma e la cellula, si può parlare di contatti focali, emidesmosomi, lamine esterne e membrane basali.

La maggior parte delle molecole di adesione appartiene a 4 famiglie proteiche: superfamiglia Ig (immunoglobuline) (IgSF CAMs), le integrine, le caderine e le selettine.

IgSF CAMs: la superfamiglia delle molecole di adesione di tipo immunoglobulinico (IgSF CAMs) sono in grado di instaurare sia legami omofilici che eterofilici, legando integrine o diversi tipi di IgSF CAMs. Alcune delle molecole più rappresentative di questa famiglia sono:
NCAMs - molecole di adesione cellulare neurale;
ICAM-1 - molecola di adesione cellulare intercellulare;
VCAM-1 - molecola di adesione cellulare vascolare;
PECAM-1 - molecola di adesione cellulare piastrinico-endoteliale;
L1; CHL1; MAG.

Selectine: le selectine sono una famiglia di CAMs eterofiliche che legano carboidrati fucosilati (ad esempio la mucina). Constano di un piccolo dominio citoplasmatico, un singolo dominio transmembrana ed una serie di domini extracellulari. Si tratta di proteine calcio-dipendenti. Sono tre le molecole che fanno parte di tale famiglia: la E-selectina (endoteliale), la L-selectina (leucocitaria) e la P-selectina (piastrinica). Il ligando meglio caratterizzato per le tre selectine è il PSGL-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1), una glicoproteina simile alla mucina espressa su tutti i leucociti. I neutrofili e gli eosinofili legano la E-selectina: uno dei ligandi individuati per la E-selectina è sLe(x) (sialylated Lewis X Ag). Gli eosinofili, come i neutrofili, utilizzano strutture sialilate (resistenti alle proteasi) per legare la E-selectina, sebbene gli eosinofili esprimano minori quantità di tali molecole sulle loro superfici[1]. Anche i ligandi per le P-selectine su eosinofili e neutrofili sono molecole sialilate e, di conseguenza, resistenti all'azione di proteasi e di endo-beta-galattosidasi. Si tratta di molecole decisamente diverse da quelle legate dalle E-selectine. Tale diversità suggerisce un diverso ruolo per le P- e le E-selectine durante il reclutamento necessario nel corso dell'infiammazione[2].

Integrine: sono una famiglia di CAMs eterofiliche che legano IgSF CAMs o la matrice extracellulare. Si tratta di proteine eterodimeriche costituite da una subunità alfa e una beta unite da legame non-covalente. Sono state individuate 24 diverse subunità alfa e 9 differenti subunità beta, sebbene non siano state osservate tutte le combinazioni possibili. Ogni subunità è costituita dai domini extracellulare, transmembrana ed intracellulare.
Dominio intracellulare: è costituito da due bracci (uno per subunità) che possono essere definiti meccanico, in quanto in risposta a determinati segnali agisce sui filamenti di actina ectoplasmatici, e biochimico, in quanto induce particolari attività enzimatiche in relazione al segnale ricevuto.
Dominio transmembrana: è il vero punto di snodo tra l'ambiente "fuori" dalla cellula e l'ambiente "dentro" la cellula, dove si verificano interazioni meccaniche tra gli altri due domini dell'integrina.
Dominio extracellulare: È capace di riconoscere (e legare) ioni bivalenti come Ca++ e Mg++ inoltre riconosce e lega una particolare proteina: la fibronectina
A seconda della densità di proteine, e quindi di contatti tra il metaplasma e la cellula, si può parlare di contatti focali, emidesmosomi, lamine esterne e membrane basali. Alcune fonti (ad esempio MeSH) non considerano le integrine come CAMs.

Caderine: Le caderine sono una famiglia di CAMs omofiliche, Ca2+-dipendenti. Le caderine più importanti sono le E-caderine (epiteliali), le P-caderine (placentali) e le N-caderine (neurali).




FONTE: Molecularlab.it e Wikipedia