Briciole di Medicina (6° Puntata) – Le IDS o "Immunodeficienze Secondarie"

Si definiscono immunodeficienze secondarie (IDS) quelle immunodeficienze in cui il sistema immunitario è coinvolto secondariamente nell’ambito di un processo morboso che origina da organi o sistemi che non fanno parte del sistema immunitario. E’ possibile effettuare una classificazione delle IDS in cui si distinguono, in base ai criteri più comunemente accettati, queste IDS:
- da infezioni virali
- da farmaci
- neonatale
- da senescenze
- da sindrome di down
- da dismetabolismo come diabete uremia, disendocrinopatie
- da malnutrizione
- da patologie protido-disperdenti (enteriche e renali)
- da stress chirurgico
- da ustioni e traumi
- da emolinfopatie e tumori solidi
- da splenectomia

In generale il quadro clinico è meno grave rispetto al quadro osservato nelle immunodeficienze primitive e correla al grado di gravità della entità secondaria che pregiudica il funzionamento del sistema immunitario. Una caratteristica che differenzia le IDS dalle IDP consiste nella potenziale reversibilità che si osserva nei casi in cui è possibile rimuovere l’evento patologico che ha causato la immunodeficienza.

I criteri per la diagnosi di IDS sono in gran parte clinici sebbene in alcuni casi è possibile effettuare delle indagini specifiche di laboratorio per individuare la presenza di alcune forme specifiche di IDS. In generale i criteri clinici indicativi si basano su caratteristiche frequentemente presenti quali infezioni croniche e ricorrenti, una eziologia inusuale delle stesse infezioni (dovute per esempio ad agenti patogeni), una incapacità di avere una completa guarigione duratura nel tempo, la presenza di una incompleta risposta a un trattamento antibiotico di solito efficace. Vi sono poi delle evidenze cliniche che sono molto meno sospette e la cui comparsa è assolutamente variabile, quali: rush cutaneo, eczema, candidiosi, ascessi, diarrea, ritardo nella crescita, epatosplenomegalia, segni di autoimmunità, osteomielite, anomala reattività o inadeguata efficacia delle vaccinazioni, ect.

I test di screening del sistema immunitario più normalmente usati per individuare una IDS si basano sui seguenti test:

Test di immunità umorale
Determinazione dei livelli serici di IgG, IgA e IgM,
Titolo isoemoagglutinine anti-A e anti-B
Test di Shick cioè valutazione della risposta specifica IgG al tossoide tetanico

Test di immunità cellulomediata
Conta assoluta dei globuli bianchi con formula leucocitaria
Reattività cutanea ritardata ad antigeni ubiquitari

Test sui fagociti
NBT e chemiluminescenza (misurazione del metabolismo dei neutrofili)
Vi sono poi test più specifici che vengono però usualmente fatti solo nel caso in cui si voglia studiare in modo più approfondito le caratteristiche della IDS riscontrata.
Nel corso delle IDS si riscontra un’aumentata incidenza di episodi infettivi e di neoplasie. E’ opportuno ricordare che agenti patogeni fra loro differenti possono attivare diversi compartimenti del sistema immunitario e pertanto in base al tipo di agente patogeno riscontrato è possibile ipotizzare l’esistenza di un difetto a carico di un particolare compartimento. Per esempio l’esistenza di infezioni ricorrenti o croniche sostenute da batteri extracellulari suggerisce che l’immunodeficienza sia dovuta a un deficit a carico dell’immunità umorale e delle cellule fagocitarie, mentre infezioni ricorrenti e croniche sostenute da batteri endocellulari o da virus sono da riferire a un difetto prevalente dell’immunità cellulo-mediata e della produzione di interferoni.
Precisamente è possibile riassumere il tutto cosi:

Infezione da batteri extracellulari => Meccanismi di difesa quali anticorpi, fagocitosi neutrofila e complemento => ID possibili sono deficit dell’immunità umorale, difetti dei fagociti o neutropenie, deficit del complemento.

Infezioni da batteri endocellulari, protozoi e funghi => Meccanismi di difesa quali anticorpi, fagocitosi neutrofili e macrofagica, linfociti T CD8 e linfociti NK => ID possibili sono dovuti a deficit di macrofagi, difetti dei neutrofili o neutropenie, deficit dell’immunità cellulo-mediata, ipogammaglobulinemie

Infezioni da virus => Meccanismi di difesa quali anticorpi, linfociti T CD8 e linfociti NK, produzione di interferone => ID possibili sono dovuti a deficit dell’immunità cellulo-mediata, ipogammaglobulinemie, deficit della produzione di interferone


IDS E VIRUS

Numerosi virus possono rappresentare il punto di partenza di una IDS perché si instaura un circolo vizioso per cui un maggiore deficit immunitario provoca una intensificazione della infezione virale la quale a sua volta aggrava il quadro di deficit immunitario. Il ruolo preminente nella eradicazione dell’infezione virale è svolto dai linfociti T citotossici e dai linfociti NK sia per azione diretta e sia per azione indiretta come produttori di citochine quali soprattutto interferone alfa e beta che hanno un’azione antivirale diretta e non specifica per virus, in quanto inibiscono la replicazione virale nelle cellule infettate, e l’interferone gamma che ha una azione antivirale indiretta in quanto potenzia l’azione dei linfociti NK e dei macrofagi.

L’immunità umorale svolge un ruolo soprattutto di tipo protettivo grazie alle IgA che proteggono gli epiteli e grazie alle IgG che neutralizzano il virus, e grazie al complemento che ne favorisce la rimozione mediante opsonizzazione. Alcuni virus sono in grado di instaurare dei IDS grazie a particolari forme di attacco aggressivo diretto verso le cellule immunitarie, quindi la IDS che si instaura in tali casi non è secondaria alle infezioni quanto a una vera azione diretta del virus.

Sono essenzialmente 5 i virus descrivibili:

Virus del morbillo: => è un virus a RNA che blocca in G1 il ciclo cellulare

Citomegalovirus (CMV) => è un virus a DNA che agisce riducendo la sintesi di IL-1 e IL-2 e causando un deficit funzionale di monociti, macrofagi, cellule NK e linfociti T citotossici e linfociti B. Inoltre riduce l’espressione di molecole HLA di classe 1 con diminuito riconoscimento delle cellule infettate.

Virus Epstein-Barr (EBV) => è un virus a DNA che infetta i linfociti B e causa una loro attivazione policlonale, causa un deficit funzionale dei linfociti T e dei linfociti B, riduce l’espressione delle molecole di adesione sulla superficie di tali cellule causando una forte linfocitosi.

Virus Adenovirus => è un virus a DNA che infetta le cellule causando una ridotta espressione di molecole HLA di classe I.

Virus HIV => è un retrovirus ma causa una IDS particolare trattata a parte.


IDS E FARMACI

Numerosi tipi differenti di farmaci possono indurre immunodepressione iatrogena.

I farmaci alchilanti (ciclofosfamide, clorambucil, melphalan) impediscono la replicazione del Dna e sono efficaci nella soppressione della proliferazione linfocitaria. L’azione degli alchilanti si traduce in una ridotta risposta proliferativa in vitro dei T linfociti se esposti ad antigeni e mitogeni e inoltre si traduce in una ridotta reattività cutanea in vivo ai test di ipersensibilità ritardata. Terapia prolungate possono determinare una riduzione dei livelli sierici di immunoglobuline.

Il metotrexate, gli alcaloidi vegetali come la vincristina e la vimblastina nonché la L-asparaginasi interferiscono con le cellule che si trovano in una determinata fase del ciclo cellulare determinando un blocco della riutilizzazione dei folati (metotrexate) e della sintesi di DNA. Gli antagonisti delle purine come azatioprina e la –mercaptopurina sono anch’essi dei farmaci inibitori della sintesi di DNA.

I corticosteroidi inducono linfopenia e monocitopenia con leucocitosi per effetto della ridistribuzione del pool circolante di leucociti e dell’aumento della proliferazione di neutrofili. La somministrazione cronica di corticosteroidi ha un effetto antinfiammatorio che causa anche una marcata riduzione della resistenza a infezioni. In particolare pazienti sottoposti a prolungata terapia antinfiammatoria rischiano maggiormente di contrarre Herpes Zooster. E’ opportuno sottolineare che l’uso di tali farmaci “a giorni alterni” riduce il grado di compromissione del sistema immunitario.

La ciclosporina A (CsA) è un polipeptide ciclico con effetti immunosoppressori, è utilizzato nella prevenzione e nel trattamento del rigetto di trapianti d’organo e nel trattamento di molteplici malattie autoimmuni e infiammatorie. La somministrazione di questo farmaco causa una inibizione della sintesi di citochine dai T linfociti e la liberazione di mediatori della flogosi. Analogo effetto è attuato dal farmaco conosciuto con la sigla FK-506.

Molti farmaci non immunosoppressori possono provocare una alterazione su alcuni parametri immunitari. Ad esempio l’aspirina, i farmaci FANS e la rifampicina, alcune tetracicline, la clorochina, il cloramfenicolo, il fenilbutazone, alcuni contraccettivi orali e alcuni antiepilettici possono interferire con alcuni aspetti dell’immunità umorale causando una variazione significativa della quantità di immunoglobuline prodotte per ciascuna classe anticorpale.
IDS E NEONATI O PREMATURI

Nel neonato prematuro esiste una fisiologica condizione di immunodeficienza di tipo multifattoriale: il prematuro si può considerare un immunodepresso e l’ID sarà tanto più accentuata quanto più bassa è l’età gestazionale. Anche nel neonato a termine è documentabile un’immaturità del sistema immunitario che si associa talvolta a un’aumentata incidenza di infezioni batteriche e limitazione all’isotipo IgM della risposta immunitaria agli antigeni proteici. In particolare il neonato ha una diminuita resistenza agli streptococchi del gruppo B, all’haemophilus influenzae e all’herpes simplex di tipo 2. L’aumentata suscettibilità alle infezione è attribuibile alla fisiologica mancanza di esperienza antigenica e all’immaturità cellulo-mediata e umorale. Le IgG del neonato sono per la maggior parte di origine materna: passano la placenta a partire dalla sedicesima settimana e sono trasferite poi per la maggior parte con un meccanismo di trasporto attivo durante le ultime quattro settimane di gestazione. Pertanto i nati pre-termine hanno una concentrazione di IgG sieriche tanto più bassa quanto minore è l’età gestazionale. Alla nascita le secrezioni sono virtualmente prive di IgA secretorie che cominciano a comparire intorno al terzo mese di vita aumentando lentamente fino a raggiungere i valori dell’adulto tra il quinto e il sesto anno di vita. Nel lattante l’assenza di IgA secretorie a livello della mucosa gastrointestinale viene compensata dall’apporto di IgA con il colostro e il latte materno. Il colostro contiene circa 1 g/dl di IgA mentre il latte materno ne contiene circa 0,1 g/dl. Le IgA sono presenti anche nel latte vaccino ma vengono denaturate da procedimenti di sterilizzazione del latte. Molti altri fattori immunitari e non immunitari presenti nel latte materno hanno una funzione protettive poiché statisticamente i neonati allattati al seno hanno una minore probabilità di contrarre infezioni soprattutto gastroenteriche. Globalmente quindi la risposta immunitaria e infiammatoria del neonato è depressa, in corso di infezioni la risposta febbrile è debole, manca la leucocitosi, non vi è aumento della velocità di eritrosedimentazione mentre è presente un incremento dei valori di proteina C reattiva. Nel neonato i test cutanei di ipersensibilità ritardata sono molto depressi. Tutte le anomalie fin qui descritte si accentuano nel prematuro.


IDS E ANZIANI

Statisticamente si è appurato che a partire dai 70 anni in poi i soggetti anziani presentano un aumentata suscettibilità alle infezioni (in particolar modo agli epiteli dell’apparato urinario e respiratorio) e a neoplasie (la senescenza immunitaria è uno dei fattori influenti ma non l’unico). Tale fenomeno è attribuibile in parte alle alterazioni a cui il sistema immunitario va incontro durante l’invecchiamento. Questi fenomeni sono riassumibili in tal modo:

Immunità cellulo-mediata
Diminuita capacità di risposta a neoantigeni
Diminuita attività dei linfociti T
Diminuita risposta proliferativa linfocitaria
Diminuita produzione citochinica e in particolare di IL-2
Riduzione dei precursori midollari

Immunità umorale
Aumento della attivazione policlonare di linfociti B
Aumento della frequenza di sviluppo di patologie autoimmunitario
Aumento della frequenza di sviluppo di gammapatie monoclonali
Aumento della frequenza di comparsa di autoanticorpi (funzione Scavenger)
Diminuita risposta anticorpale ai vaccini
Diminuita secrezione di IgA sulle mucose
Diminuita densità di recettori di superficie dei Linfociti B
Aumento dei linfociti B con marker CD5+, coinvolti nei fenomeni autoimmunitari

Immunità tramite fagociti e monociti-macrofagi
Diminuita chemiotassi e fagocitosi
Diminuita produzione di IL-1 e di fattori come GM-CSF


IDS E SINDROMI GENETICHE COME LA S. DI DOWN

Nella sindrome di Down (trisomia del 21) si verifica un invecchiamento precoce del sistema immunitario con elevata suscettibilità a processi infettivi, autoimmuni e a neoplasie. Il difetto immunitario interessa soprattutto l’immunità cellulo-mediata. In questi pazienti vi è un difetto nella reattività cutanea di tipo ritardato ad antigeni ubiquitari e una ridotta proliferazione dei linfociti indotta in vitro da mitogeni. Tali alterazioni possono essere di grado variabile e sono in gran parte dovute a una precoce involuzione del timo.


IDS E DISENDOCRINOPATIE

I pazienti affetti da diabete mellito hanno una aumentata incidenza degli episodi infettivi a carico della cute e dell’apparato urinario con una diminuizione della risposta anticorpale alle vaccinazioni. Nel corso della malattia, se non adeguatamente controllata, si possono presentare infezioni dovute a: ficomiceti (polmoniti, enteriti, ascessi epatici e meningoencefaliti), enterobatteri (meningiti), enterococchi (meningiti), stafilococco (follicoliti, celluliti necrotizzanti), streptococco (celluliti necrotizzanti, erisipela che sarebbe un’infezione acuta del derma), candida (onicomicosi che sarebbe in pratica un’infezione della lamina delle unghie), pseudomonas (otiti), clostridi (colangiti e colecistiti necrotizzanti), altri germi vari di tipo gram negativo o di tipo gram positivo. Tutte queste infezioni possono verificarsi perché nel corso di diabete non controllato si ha una riduzione dell’efficacia del complemento, un deficit dei fagociti, un deficit dell’attività delle cellule NK e dei fagociti, un deficit dell’attività dei linfociti T (sia CD4 che CD8) e una ridotta produzione di IL-2.

I pazienti con insufficienza renale cronica manifestano una diminuita resistenza alle infezioni e una ipoergia o anergia cutanea ai test di ipersensibilità ritardata. Le alterazioni dell’immunità in corso di uremia sono soprattutto a carico dell’immunità cellulomediata e sono dovute a un’atrofia timica con linfopenia, deficit sia quantitativo che funzionale dei linfociti T, cellule NK e deficit funzionale dei linfociti B. Si ha inoltre un deficit di chemiotassi, fagocitosi e killing di monociti, macrofagi e granulociti neutrofili.

Nella malattia di Cushing si descrive un deficit dell’immunità dovuto all’eccessiva produzione di ormoni corticosteroidi e che coinvolge principalmente l’immunità cellulare. Tale deficit si può presentare talvolta anche nei soggetti affetti da tireopatie autoimmuni.
IDS E MALNUTRIZIONE

I disturbi nutrizionali arrecano sempre dei danni temporanei al sistema immunitario. Un tipico esempio si osserva nei paesi sottosviluppati dove certe malattie, come il morbillo, presentano ancora un’alta mortalità che viene garantita dallo stato di malnutrizione in cui versano i bambini colpiti in quelle aree. Nei paesi industrializzati possono verificarsi condizioni di grave malnutrizione secondarie a anoressia e a malattie gastroenteriche, cardiopatie, emato-oncologiche, eccetera. In linea di massima si può osservare come una carenza di:

Proteine => si ha ipogammaglobulinemia con ridotta sintesi di IgA secretorie e ridotta attività complementare, una ridotta chemiotassi, fagocitosi e killing dei granulociti neutrofili, una ridotta proliferazione linfocitaria visibile dalla ridotta risposta proliferativa ad antigeni e mitogeni.

Vitamina B6 => si ha una ridotta produzione di ormoni timici e quindi un deficit dell’immunità cellulo-mediata.

Vitamina A => Si ha un difetto della sintesi di glicoproteine dei linfociti con un danno all’immunità cellulo-mediata, inoltre si ha un danno agli epiteli con contemporaneo deficit di IgA secretorie

Zinco => Si ha una degenerazione del timo con una riduzione della sintesi di ormoni timici, si ha un deficit dell’immunità cellulo-mediata.

Ferro => Si ha una degenerazione del timo con un deficit dell’immunità cellulo-mediata, si ha una riduzione dei livelli sierici di Immunoglobuline e un deficit dell’attività dei linfociti NK e un deficit della fagocitosi.

Rame => si ha un deficit dell’immunità cellulo-mediata e dei livelli sierici di Ig, con carenza di IgA secretorie

Acidi Grassi => si ha una ridotta efficacia dell’attività umorale


IDS E ORMONI E NEUROPEPTIDI

In linea di massima, si possono osservare questi dati:

Aumento della produzione di anticorpi => TSH e Sostanza P
Riduzione della produzione di anticorpi => ACTH, Endorfina, VIP

Aumento dell’attività dei Linf. T => Sostanza P
Diminuizione dell’attività dei Linf. T => Vip, Somatostatina, Ormone Somatrotopo, Prolattina

Aumento dell’attività dei Linf. B => Ormone ACTH Adrenocorticotropo

Aumento attività Linfociti NK e Neutrofili => Sostanza P
Riduzione attività Linfociti NK e Neutrofili => VIP


IDS E STRESS CHIRURGICO

Una delle più temibili complicanze degli interventi chirurgici consiste dalle infezioni batteriche postoperatorie. La principale causa è da ricercare nelle soluzioni di continuo attuate alla cute. Tuttavia, si ha anche una immunodeficienza secondaria di grado variabile e caratterizzata dalla transitorietà: insorge dopo poche ore dall’intervento e si attenua dopo circa 2 settimane dalla risoluzione dello stesso. E’ probabile che ciò si spieghi con un’alterazione dell’equilibrio citochinica dell’organismo (laddove aumentano IL-6 e TNF mentre si riduce la produzione delle altre citochine), da un’aumentata attività dei linfociti T suppressor e da una ridotta funzionalità dei neutrofili. Tale alterazione dell’equilibrio immunitario si spiega con una serie numerosa di fattori: alterazioni dell’omeostasi neuro-endocrini, attivazione dell’endotelio vasale, attivazione della cascata complementare e della coagulazione, aumentata produzione di prostaglandine e leucotrieni, produzione di peptidi sierici ad attività soppressoria, utilizzo di farmaci e anestetici, eccetera.
Si deve inoltre osservare come i pazienti con estese ustioni possiedono una brusca riduzione delle immunoglobuline sieriche e dei linfociti circolanti con anergia cutanea ai test di ipersensibilità ritardata.


IDS E TUMORI

Le infezioni in corso di tumore rappresentano la principale causa di mortalità nei pazienti neoplastici con un’incidenza che nei pazienti portatori di tumori solidi e linfomi supera il 50% e nei pazienti affetti da leucemia supera il 75%. L’immunodepressione che si associa alle neoplasie maligne e alle malattie linfoproliferative è in gran parte da attribuire a un processo neoplastico e in parte alla chemioterapia in atto. Nelle neoplasie si verrebbe a creare un circolo vizioso in cui la neoplasia è causa di immunofecienza e possibile conseguenza.


IDS E SPLENECTOMIA

Nei pazienti sottoposti a splenectomia (rimozione chirurgica della milza) si osserva un deficit a carico dell’immunità umorale con normali livelli sierici di Ig ma ridotta risposta anticorpale. In particolare la sintesi di IgM è ridotta. In questi pazienti il rischio postoperatorio più importante consiste nelle possibili infezioni da agenti batterici extracellulari, come lo Streptococco.