Eziopatogenesi
La malattia da reflusso gastroesofageo è caratterizzata da un prolungato contatto della mucosa esofagea con sostanze lesive provenienti dallo stomaco. La patogenesi della malattia da reflusso gastroesofageo è sicuramente multifattoriale. Ad essa concorrono fattori anatomici e anomalie funzionali, a carico non solo dell'esofago ma anche del distretto gastroduodenale. I fattori coinvolti nella genesi del reflusso possono essere suddivisi in anatomici, cioè correlati alle strutture della giunzione esofago-gastrica, e funzionali, legati all'attività dello sfintere esofageo inferiore (SEI) e alla motilità gastrica.
Giunzione esofago-gastrica: in condizioni normali, il tratto terminale dell'esofago attraversa lo jatus diaframmatico prima di inserirsi obliquamente nel fondo gastrico, formando il cosiddetto "angolo di His". Sia la lunghezza del tratto esofageo intraddominale che l'inserzione angolata, dovuta anche alla presenza del legamento frenoesofageo, sono considerati importanti agli effetti della competenza della barriera antireflusso. Inoltre, negli ultimi anni è stata dimostrata anche l'importanza del muscolo diaframmatico che, in condizioni normali, circonda l'esofago terminale in corrispondenza dello SEI. Si deve sottolineare che l’aumento della pressione addominale determina un aumento sia della pressione endogastrica che del tono del SEI (quest’ultimo avviene anche più rapidamente funzionando come barriera anti-reflusso). E’ stato inoltre dimostrato che appare esserci una partecipazione anche da parte del diaframma crurale (funzionalmente correlata agli atti respiratori) in sinergia con l’azione dello sfintere esofageo inferiore che svolge un ruolo attivo con il SEI a prevenire il reflusso. Tale collaborazione viene a mancare nei casi in cui, come in presenza di un'ernia jatale, vi sia una dislocazione in senso prossimale dello sfintere esofageo inferiore, che si trova così indebolito.
Clearance luminale: sembra essere molto importante e considerata la seconda linea di difesa nei confronti del reflusso gastroesofageo. Tali meccanismi comprendono la peristalsi che favorisce il passaggio del bolo o semplicemente di saliva durante la deglutizione (peristalsi primaria). Anche l’onda peristaltica che si genera secondariamente allo stimolo di meccanocettori, presenti nelle fibre muscolari lisce del viscere (peristalsi secondaria) agisce in modo attivo come meccanismo antireflusso. La secrezione salivare e di bicarbonato da parte dell’esofago hanno la funzione di neutralizzare l’acidità residua dopo l’azione della peristalsi. Risulta interessante notare che i pazienti portatori di patologie a carico delle ghiandole salivari con sviluppo di iposialia (come la sindrome di Sjogreen) hanno un rischio più elevato di sviluppare malattia da reflusso gastroesofageo. Come detto anche l’esofago secerne bicarbonato per mezzo di ghiandole sottomucose in risposta a stimoli nervosi non ancora ben identificati e all’acidificazione locale.La sua rilevanza può sembrare secondaria, ma questo meccanismo può assumere importanza durante le ore notturne, quando sia la peristalsi che la salivazione sono praticamente azzerati.
Resistenze tissutali intrinseche: tali fattori hanno il ruolo di ultimo baluardo per proteggere l’epitelio dal contatto con il materiale gastrico refluito. I fattori epiteliali sono: le giunzioni intercellulari che impediscono la retrodiffusione degli ioni H+, così come il flusso ematico. Il turn-over cellulare garantisce inoltre un’efficace rimpiazzo delle cellule lesionate.
Fattori Aggressivi
Per quanto attiene ai fattori aggressivi sembra abbastanza logico pensare che le sostanze refluite in esofago di provenienza gastrica e/o duodenale siano in genere potenzialmente lesive: HCL, pepsina, acidi biliari (coniugati e non coniugati), tripsina e lisolecitina.
I più noti di fattori lesivi sono senza dubbio l’HCl e la pepsina, infatti l’entità del danno esofageo è correlata alla concentrazione acida (pH) del refluito, alla frequenza dei reflussi e alla durata dell’esposizione acida. Il reflusso di sostanze di provenienza duodenale si osserva soprattutto durante la notte. Tale evidenza è stata confermata da indagini innovative come la bilimetria che ha anche permesso di evidenziare che a pH acido oltre alla pepsina anche la lisolecitina e dagli acidi biliari coniugati. Le componenti più lesive a pH neutro sono rappresentate dagli acidi biliari non coniugati, e dalla tripsina.
In ultima analisi possiamo affermare che la composizione del reflusso duodeno/gastro-esofageo non è differente nei diversi pazienti e/o rispetto ai soggetti sani, ad eccezione che nei pazienti affetti fortemente ipersecretori o con sindrome di Zollinger-Ellison, nei quali l’esofagite è presente nel 40-60% dei casi.
Per concludere non possiamo definire che la GERD sia secondaria ad un aumento dei fattori aggressivi ma piuttosto un’interazione che vede anche una notevole compromissione dei fattori difensivi.
Fisiopatologia
Prima dell’avvento delle metodiche di studio dello sfintere esofageo inferiore, come la manometria, si riteneva che la causa unica in grado di poter indurre la presenza della malattia da reflusso gastro esofageo fosse il ridotto tono dello sfintere esofageo inferiore (SEI). In realtà studi condotti mediante questa metodica, su soggetti sintomatici e su soggetti con pH-metria positiva, mostravano la presenza del tono del SEI normale. Molte evidenze cliniche hanno permesso di ipotizzare che anche soggetti con SEI competente potevano sviluppare malattia da reflusso gastroesofageo. E’ stato ipotizzato che i rilasciamenti transitori del SEI (RTSEI), originati da improvvise riduzioni del tono dello sfintere, che risultano spesso associati ai pasti o durante le ore notturne, potessero giocare un ruolo chiave nella genesi del reflusso patologico. I rilassamenti transitori del SEI dipendono dal tono gastrico e sono innescati da un pacemaker nella zona prossimale dello stomaco. Tali non vengono rilevati da procedure monometriche di routine, al contrario, i RTSEI, sembrano associati a rallentati tempi di svuotamento gastrico. Studi effettuati mediante tecniche radioisotopiche hanno condotto ad evidenziare una stretta associazione fra reflusso gastroesofageo e rallentati tempi di svuotamento gastrico.
Si ipotizza che questi rilasciamenti transitori avvengono per effetto dell'azione inibitoria esercitata su muscolo dello sfintere da parte di mediatori intramurali (VIP, NO), liberati da fibre nervose non adrenergiche e non colinergiche. Per tale motivo il rilasciamento viene definito neurogeno e può essere antagonizzato sperimentalmente da sostanze in grado di bloccare la trasmissione nervosa (tetrodotossina).
Sintomatologia
Lo spettro clinico della malattia da reflusso gastroesofageo è molto ampio e comprende una numerosa serie di sintomi che per chiarezza diagnostica sono stati così classificati:
Esofagei
SINTOMI TIPICI: pirosi retrosternale e rigurgito
SINTOMI ATIPICI: dolore retrosternale, disfagia, odinofagia, eruttazione e singhiozzo
Extraesofagei
RESPIRATORI: tosse cronica, emoftoe, attacco asmatico
ORL e ODONTOIATRICI: raucedine, otalgia, alitosi, faringodinia, alterazione del gusto, carie, alterazione dello smalto dei denti
Manifestazioni esofagee: la pirosi viene definita come sensazione di bruciore estesa dalla regione tifoidea al manubrio sternale, che si presenta in genere associato alla posizione supina o alla flessione anteriore del tronco. Il rigurgito si manifesta con il passaggio di materiale acido con o senza residui alimentari dallo stomaco al faringe e nei casi più gravi fino alla cavità orale. Il rigurgito è importante ricordare che non si associa a nausea ed è differenziabile dal vomito per l’assenza dei conati.
La presenza invece contemporanea di tutti e tre i sintomi tipici in un soggetto giovane di età inferiore a 40 anni, secondo molti autori americani, può essere criterio sufficiente per sottoporre il paziente a terapia specifica per reflusso gastroesofageo per un periodo limitato ad una settimana e, in caso di remissione dei sintomi, utilizzare tale approccio come criterio ex-adjuvantibus di diagnosi.
I sintomi sia esofagei che extra-esofagei sono scarsamente correlati con la gravità della malattia, infatti pazienti portatori di quadri di esofagite severa, o in presenza di complicanze, possono essere asintomatici e, viceversa, pazienti con sintomi rilevanti possono essere privi di alterazioni endoscopiche o pH-metriche significative. Fra questi il dolore esofageo merita un cenno a parte. Tale sembra generato dallo sviluppo di onde peristaltiche terziarie, afinalistiche, non propulsive, che generano invece degli spasmi che vengono percepiti come dolore retrosternale. Un paziente che presenta questo sintomo come sintomo unico d’esordio, deve necessariamente sottoporsi ad indagini strumentali cardiologiche volte ad escludere la patologia cardiaca.
Manifestazioni respiratorie: sono stati ipotizzati alcuni meccanismi causa dell’asma e della tosse che vanno dalla micrtoaspirazione del refluito gastrico alla più complessa stimolazione del sistema vagale a partenza esofagea con secondaria broncocostrizione.
Manifestazioni odontoiatriche e ORL: anche in questo caso il refluito gastrico sembra giocare un ruolo chiave in sintomi come raucedine, alitosi ed altri come sopra elencato. Si è giunti a tale conclusione in seguito ad uno studio più approfondito e mirato, mediante collaborazione fra differenti gruppi medici (odontoiatra, gastroenterologo…), di quei sintomi che magari non trovavano ad un primo approccio una noxa lesiva decodificata. Molti di questi in seguito a terapia specifica per il reflusso gastroesofageo hanno trovato una completa risoluzione.
INDAGINI STRUMENTALI
E.G.D.S. (esofago-gastro-duodenoscopia)
L’endoscopia, generalmente, costituisce il metodo iniziale di scelta nell’algoritmo diagnostico della MRGE. L’endoscopia mediante la visualizzazione diretta della mucosa esofagea, permette quindi di fare diagnosi di malattia da reflusso gastro-esofageo quando vi sono interruzioni della mucosa anche in assenza di sintomi. La severità delle lesioni è predittiva inoltre della risposta del paziente alla terapia ed alla probabilità di recidiva dopo trattamento.
Sono state proposte differenti classificazioni la prima di Savary e Miller, suddivideva la gravità delle lesioni in 4 gradi a gravità crescente, ritenuta dopo poco tempo incompleta è stata modificata nel 1992 da Ollyo et al, ed attualmente è la classificazione più in uso a livello internazionale (vedi tab: 1).
Tab. 1: Classificazione Endoscopica dell’Esofagite sec. Savary-Miller
Grado 1 Una o più lesioni confluenti accompagnate da eritema o essudato a livello superiore della zona di transizione gastroesofagea
Grado 2 Lesioni essudative, erosive, non circonferenziali, confluenti
Grado 3 Lesioni essudative ed erosive circonferenziali
Grado 4 Lesioni mucose croniche (ulcerazione, restringimento) una o più lesioni confluenti
Grado 5 Epitelio di Barrett, isolato o associato a lesioni di I-IV grado
Un International Working Group istituito a partire da 1994 ha lavorato per 6 anni alla realizzazione di un nuovo sistema di classificazione strettamente adeguato all’esofagiti da reflusso, in quanto la presenza di alterazioni non erosive (iperemia, edema) in assenza di sintomatologia, sulla base delle evidenze attuali, dovrebbero essere ignorate.
Tale gruppo di lavoro ha presentato una nuova classificazione (in corso di validazione) che divide in 4 gradi basata sull’estensione delle lesioni esofagee riconosciute come interruzione di mucosa.(vedi Tab 2).
Tab. 2: Los Angeles Endoscopic Classification
Grado A Una o più erosioni, nessuna più lunga di 5mm
Grado B Almeno un’erosione più lunga di 5mm, ma senza continuità tra le punte di due pliche mucose
Grado C Almeno un’erosione continua tra le cime di due o più pliche mucose, ma non circonferenziale
Grado D Erosioni mucose circonferenziali
Ricordiamo comunque che la presenza di sintomi tipici per il reflusso gastro-esofageo può nel 40% dei casi non correlare con la presenza di lesioni endoscopiche.
Ad oggi si ritiene necessario inquadrare il gruppo di pazienti con sintomi da reflusso gastro-esofageo ma con endoscopia negativa, ai fini di un corretto management nella routine clinica e per distinguerli da un’altra categoria di soggetti che lamentano sintomi minori o atipici e che pur correlati al reflusso non sono sufficienti a definire la malattia.
Da sola, l’endoscopia, non può ritenersi l’esame “gold standard” per la MRGE, né lo può essere il monitoraggio della pH-metria nelle 24 ore. Pertanto l’integrazione di tutte queste informazioni cliniche (sintomatologia + EGDS + pH-metria) può condurci ad un inquadramento ottimale della malattia.
La pH-metria
La pH-metria esofagea ambulatoriale non può certo essere considerata una metodica nuova. I primi studi nell'uomo risalgono a circa 40 anni fa ed all'inizio degli anni '70 sono stati pubblicati i lavori, ormai considerati storici, che hanno consentito di stabilire i limiti di normalità del reflusso gstro-esofageo.
Da allora si è avuta una sempre maggiore diffusione, in ambito sia medico che chirurgico, di questa metodica, che ha avuto il grade merito di fornire uno strumento relativamente semplice ed affidabile per avviare studi di fisiopatologia.
Pur tuttavia la pH-metria esofagea non può essere considerata una metodica di indagine ormai consolidata. Le recenti acquisizioni in campo clinico e patogenetico hanno dimostrato come la malattia da reflusso gastro-esofageo possa dar luogo a molteplici manifestazioni extraesofagee, tra cui principalmente quelle a carico del distretto oro-faringeo e delle prime vie aeree.
Primo obiettivo della pH-metria è quello di misurare la percentuale di tempo, nelle 24 ore, di esposizione della mucosa esofagea, al reflusso acido per individuare i soggetti in cui il tempo di contatto è al di sopra della soglia considerata fisiologica. La metodica consente inoltre di individuare se l’insorgenza dei sintomi peculiari (bruciore , dolore retrosternale) o atipici (tosse, angina) è correlata alla presenza di reflussi in modo da identificare e correggere il presupposto fisiopatologico della sintomatologia.
La pH-metria è indicata nei pazienti con sintomi atipici, che presentano endoscopia negativa, o a pazienti con sintomatologia tipica ma che non rispondono alla terapia farmacologica in atto.
Il paziente prima di sottoporsi all’esecuzione dell’esame deve aver sospeso la terapia con procinetici, antiacidi e inibitori di pompa protonica in atto.
L’esame (eseguito sempre secondariamente all’EGDS) prevede il posizionamento di due elettrodi misurati, mediante sondino naso-gastrico, introdotti qualche centimetro al di sopra e qualche centimetro al di sotto del cardias.
Durante la durata dell’esame si consiglia una dieta libera, possibilmente con osservanza dei tre pasti principali, da cui sono proscritti alimenti in grado di modificare il pH (succo di limone, aceto, bevande gassate), non è necessario l’astensione dal fumo di sigaretta. Si raccomanda di compiere le quotidiane attività lavorative e non, e di annotare sull’apposito block-note assegnato, i sintomi, i pasti ed i periodi sonno-vegli. Inoltre si invita il paziente a segnalare con l’apposito tasto marca eventi i momenti di comparsa dei sintomi.
I parametri di misurazione in uso sono (Criteri di DeMeester):
• • tempo totale di reflusso (espresso in min o %)
• • tempo totale di reflusso i clinostatismo
• • tempo totale di reflusso in ortostatismo
• • frequenza di reflussi (numero di episodi)
• • numero di reflussi più lunghi di 5 min
• • durata del reflusso più lungo
Si ritiene pertanto patologico ogni punteggio superiore al limite fissato dall’analisi delle Roch Curve (Reiceving Operatine Charateristic). Questo valore deve essere < di 4 al 95° percentile il cui valore è fissato su 14,9. Il limite superiore tollerato è 16,5, al disopra di tale valore l’esame è da ritenersi positivo.
Manometria
La manometria esofagea permette di rilevare le pressioni intraluminali e si effettua introducendo, per via naso-gastrica, una sonda con tre cateteri a per fusione liquida con orifizi distanziati di 5 cm, collegati a trasduttori che trasmettono ad un registratore. Il rilevatore distale si colloca nella zona di alta pressione corrispondente all’area del LES. Si misurano quindi la pressione e l’attività motoria esofagea, sia di base che dopo deglutizione a secco e con bolo e si valuta la deglutizione dello sfintere esofageo inferiore.
Se nella MRGE il razionale può essere quello di misurare il tono del LES, non si deve dimenticare che questo non è sempre ridotto. Risultano molto importanti da evidenziare i rilasciamenti transitori definiti anche “inappropriati”.
La misurazione dell’attività peristaltica primaria permette di evidenziare la presenza di un deficit motorio che ostacola lo svuotamento esofageo di materiale eventualmente refluito.
La manometria esofagea permette una diagnosi differenziale con patologie esofagee che possono determinare una sintomatologia simile a quella della malattia da reflusso, come l’acalasia, lo spasmo esofageo diffuso e la sclerodermia ed infine ha un ruolo importante nella preparazione all’intervento chirurgico. Tale esame non ha indicazioni come esame di primo livello, come confermato da recenti linee guida di Autori Americani.
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