Come gli scorsi anni anche in questo 2010 in occasione della 15° Rassegna di Orientamento Universitario l'autore di questo blog sarà allo stand di Medicina a rispondere a tutte o quasi le possibili domande in merito a tale corso di laurea . L’obiettivo di tale rassegna è quello di documentare i giovani sull’istruzione universitaria, sul percorso post-università e sul mondo del lavoro. Quest'anno tale appuntamento si terrà alla Cittadella Sportiva Universitaria dell'Annunziata (ritorna in tal sito dopo che lo scorso anno era stata svolta negli stand della Fiera). Sempre nei giorni 6 e 7 maggio l'università ha emanato un comunicato per dichiarare la sospensione dell’attività didattica. Ci vediamo alla cittadella!
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29 aprile, 2010
24 aprile, 2010
Pagamento conguaglio 2009, è il caos: pagare ad Aprile o a Luglio?
Troppa confusione in merito al pagamento del conguaglio 2009 per tutti gli studenti iscritti all'Università di Messina. Qualche settimana fa era stata pubblicata dal sito Unime.it la notizia della necessità di dover procedere a un pagamento rateizzato in tre scaglioni del conguaglio 2009, con una suddivisione della cifra dovuta (tranne per chi era in prima e in seconda fascia cioè tranne coloro che pagavano la quota minima di 60 euro e che avrebbero pagato per intero a fine agosto) in queste modalità: 33% entro il 30 aprile, 33% entro il 30 giugno e 34% entro il 31 Agosto. Di seguito riportiamo la copia del sunto del comunicato stampa di Unime.it:
La notizia ha destato fra gli studenti grande perplessità perchè si sarebbe proceduto per la prima volta ad un pagamento "anticipato" delle tasse universitarie rispetto al tipico periodo estivo luglio-settembre e sopratutto veniva introdotto un principio inquietante: qualora non si fosse proceduto a pagare la rata di Aprile non si sarebbe potuto avere rilasciati gli "statini" per procedere poi a far esami negli appelli successivi a quella data e fino all'avvenuto pagamento del dovuto. Prese d'assalto, le segreterie di Facoltà sono sembrate per lo più prese "contropiede", dato che sono spesso mancate risposte chiare a tanti studenti che si sono avviati a chiedere informazioni sul come e quando pagare, se pagare per intero o a rate, se portare la ricevuta entro la data di scadenza del pagamento o all'atto di iscrizione all'anno successivo, se e come questa rateizzazione poteva influire sulle cifre da pagare.
La novità è che stamane la gazzetta del sud online pubblica questo articolo, in cui si riferisce invece di un "errore materiale" compiuto dall'Ateneo di Messina e dell'intervento del Rettore per correggere tramite decreto quanto era stato precedentemente avvisato. Riporto di seguito l'articolo:
Quindi, riassumendo brevemente l'articolo: in attesa di un comunicato ufficiale dell'Ateneo, la scadenza della rata unica di pagamento del conguaglio (cioè il corrispettivo intero), che era stata fissata per il 30 Aprile, in realtà la scadenza è al 30 Giugno. Per quanto riguarda il pagamento rateale invece non ci sarebbero novità di scadenze, per cui valgono le scadenze di aprile, giugno e agosto. In entrambi i casi gli statini dovrebbero essere rilasciati, con buona pace di chi ripone grande fiducia nella sessione estiva.
Avanzo un'ipotesi: probabilmente quel che è stato definito "errore materiale" è in realtà nato dalla necessità dell'Ateneo di recuperare parte dei fondi che sono stati tolti dal Decreto Gelmini attraverso un pagamento rateizzato e anticipato, affinchè cosi si abbiano già a disposizione dei soldi da impiegare per coprire il disavanzo e che possano teoricamente generare utili in quanto a interessi. Ma è puramente un'ipotesi e per fortuna si è ritenuto giusto permettere agli studenti di decidere come gestire autonomamente il pagamento del proprio dovuto senza inferire con il meccanismo di rilascio degli statini e quindi il loro fare esami.
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FONTE: Pagamento prima rata conguaglio tasse per l'anno accademico 2009/2010
Si comunica che è possibile scaricare, a far data dal 10 Aprile c.a., il Bollettino Freccia per il pagamento della prima rata del conguaglio delle tasse per l'anno accademico 2009/10, in scadenza in data 30 Aprile 2010.
Gli studenti, muniti di utenza (codice fiscale) e password, potranno accedere tramite il sito web dedicato ai Servizi Online, al proprio account e alla voce Pagamenti visualizzare e stampare il relativo Bollettino Freccia da pagare in banca, secondo le modalità già note.
L'indirizzo internet è lo stesso utilizzato per le Immatricolazioni/iscrizioni online, http://unimesse3.unime.it/esse3, oppure dalla Home Pge dell'Università andando alla voce Studenti, Stampa moduli conguaglio tasse.
Si comunica che è possibile scaricare, a far data dal 10 Aprile c.a., il Bollettino Freccia per il pagamento della prima rata del conguaglio delle tasse per l'anno accademico 2009/10, in scadenza in data 30 Aprile 2010.
Gli studenti, muniti di utenza (codice fiscale) e password, potranno accedere tramite il sito web dedicato ai Servizi Online, al proprio account e alla voce Pagamenti visualizzare e stampare il relativo Bollettino Freccia da pagare in banca, secondo le modalità già note.
L'indirizzo internet è lo stesso utilizzato per le Immatricolazioni/iscrizioni online, http://unimesse3.unime.it/esse3, oppure dalla Home Pge dell'Università andando alla voce Studenti, Stampa moduli conguaglio tasse.
La notizia ha destato fra gli studenti grande perplessità perchè si sarebbe proceduto per la prima volta ad un pagamento "anticipato" delle tasse universitarie rispetto al tipico periodo estivo luglio-settembre e sopratutto veniva introdotto un principio inquietante: qualora non si fosse proceduto a pagare la rata di Aprile non si sarebbe potuto avere rilasciati gli "statini" per procedere poi a far esami negli appelli successivi a quella data e fino all'avvenuto pagamento del dovuto. Prese d'assalto, le segreterie di Facoltà sono sembrate per lo più prese "contropiede", dato che sono spesso mancate risposte chiare a tanti studenti che si sono avviati a chiedere informazioni sul come e quando pagare, se pagare per intero o a rate, se portare la ricevuta entro la data di scadenza del pagamento o all'atto di iscrizione all'anno successivo, se e come questa rateizzazione poteva influire sulle cifre da pagare.
La novità è che stamane la gazzetta del sud online pubblica questo articolo, in cui si riferisce invece di un "errore materiale" compiuto dall'Ateneo di Messina e dell'intervento del Rettore per correggere tramite decreto quanto era stato precedentemente avvisato. Riporto di seguito l'articolo:
FONTE: Il pagamento del conguaglio delle tasse universitarie, in un'unica soluzione, sarà dovuto a giugno. È quanto stabilisce un decreto del rettore Franco Tomasello firmato ieri dopo il grande caos creatosi in queste settimane per un errore materiale dell'Ateneo che ha fatto sobbalzare tantissimi studenti.
Ma un passo indietro è dovuto. Il tutto ha origine quando, nelle scorse settimane, le segreterie di quasi tutte le facoltà dell'Ateneo peloritano – allertate da una nota degli uffici amministrativi – diffondono la data del 30 aprile come termine ultimo per il pagamento non rateizzato della tassa di conguaglio. Una segnalazione totalmente errata e in totale contrasto con quanto approvato dalla Commissione Tasse che lo scorso 21 luglio aveva deciso di accogliere la possibilità di rateizzazione del conguaglio in tre date (aprile, giugno e agosto), mantenendo la possibilità per lo studente di optare per l'unica soluzione di pagamento, individuando la data nel giugno 2010. Lo si legge nel verbale alla terza pagina: «Gli studenti chiedono che la tassa di conguaglio – è scritto – per il prossimo anno accademico sia suddivisa in tre rate: aprile, giugno e agosto, oppure in un'unica soluzione nel mese di giugno. La suddetta proposta viene approvata all'unanimità».
La decisione della Commissione Tasse è stata approvata dal CdA dell'Ateneo il 28 luglio e dal Senato Accademico l'1 agosto.
Sino a ieri, dunque, moltissimi messinesi sono stati invitati dalle segreterie a pagare la rata unica di conguaglio ben due mesi prima di ciò che in realtà prevedevano le regole (e in molti lo hanno fatto). Un errore che ha fatto finire nelle casse dell'Ateneo parecchio denaro contante, facendo storcere il muso ai rappresentanti degli studenti Ivan Cutè del CdA dell'Ateneo, Danilo Merlo e Mauro Prestipino, entrambi del Senato Accademico. Che nelle settimane scorse hanno più volte evidenziato verbalmente disfunzione palese, scrivendo martedì scorso ufficialmente una nota al rettore Tomasello, al direttore amministrativo Giuseppe Cardile e alla delegata per le tematiche studentesche Anna Murdaca. Ottenendo ieri pomeriggio la risposta da parte dell'Ateneo. Il decreto rettoriale sarà adesso approvato dal CdA e dal Senato. «È vero – conferma il direttore amministrativo Giuseppe Cardile – c'è stato un errore materiale e di interpretazione per cui le segreterie hanno indicato la scadenza ad aprile. Mi dispiace, abbiamo posto rimedio con il decreto del rettore». Ma nel complesso rimangono anche altri problemi. Non sono pochi gli studenti universitari che avendo scelto di pagare il conguaglio in tre rate si sono sentiti dare risposte diverse dalle varie segreterie. In alcuni casi non si è riusciti, infatti, a definire le somme da versare nelle tre diverse rate, tra lo stupore di chi si era recato agli sportelli per pagare.
Ma un passo indietro è dovuto. Il tutto ha origine quando, nelle scorse settimane, le segreterie di quasi tutte le facoltà dell'Ateneo peloritano – allertate da una nota degli uffici amministrativi – diffondono la data del 30 aprile come termine ultimo per il pagamento non rateizzato della tassa di conguaglio. Una segnalazione totalmente errata e in totale contrasto con quanto approvato dalla Commissione Tasse che lo scorso 21 luglio aveva deciso di accogliere la possibilità di rateizzazione del conguaglio in tre date (aprile, giugno e agosto), mantenendo la possibilità per lo studente di optare per l'unica soluzione di pagamento, individuando la data nel giugno 2010. Lo si legge nel verbale alla terza pagina: «Gli studenti chiedono che la tassa di conguaglio – è scritto – per il prossimo anno accademico sia suddivisa in tre rate: aprile, giugno e agosto, oppure in un'unica soluzione nel mese di giugno. La suddetta proposta viene approvata all'unanimità».
La decisione della Commissione Tasse è stata approvata dal CdA dell'Ateneo il 28 luglio e dal Senato Accademico l'1 agosto.
Sino a ieri, dunque, moltissimi messinesi sono stati invitati dalle segreterie a pagare la rata unica di conguaglio ben due mesi prima di ciò che in realtà prevedevano le regole (e in molti lo hanno fatto). Un errore che ha fatto finire nelle casse dell'Ateneo parecchio denaro contante, facendo storcere il muso ai rappresentanti degli studenti Ivan Cutè del CdA dell'Ateneo, Danilo Merlo e Mauro Prestipino, entrambi del Senato Accademico. Che nelle settimane scorse hanno più volte evidenziato verbalmente disfunzione palese, scrivendo martedì scorso ufficialmente una nota al rettore Tomasello, al direttore amministrativo Giuseppe Cardile e alla delegata per le tematiche studentesche Anna Murdaca. Ottenendo ieri pomeriggio la risposta da parte dell'Ateneo. Il decreto rettoriale sarà adesso approvato dal CdA e dal Senato. «È vero – conferma il direttore amministrativo Giuseppe Cardile – c'è stato un errore materiale e di interpretazione per cui le segreterie hanno indicato la scadenza ad aprile. Mi dispiace, abbiamo posto rimedio con il decreto del rettore». Ma nel complesso rimangono anche altri problemi. Non sono pochi gli studenti universitari che avendo scelto di pagare il conguaglio in tre rate si sono sentiti dare risposte diverse dalle varie segreterie. In alcuni casi non si è riusciti, infatti, a definire le somme da versare nelle tre diverse rate, tra lo stupore di chi si era recato agli sportelli per pagare.
Quindi, riassumendo brevemente l'articolo: in attesa di un comunicato ufficiale dell'Ateneo, la scadenza della rata unica di pagamento del conguaglio (cioè il corrispettivo intero), che era stata fissata per il 30 Aprile, in realtà la scadenza è al 30 Giugno. Per quanto riguarda il pagamento rateale invece non ci sarebbero novità di scadenze, per cui valgono le scadenze di aprile, giugno e agosto. In entrambi i casi gli statini dovrebbero essere rilasciati, con buona pace di chi ripone grande fiducia nella sessione estiva.
Avanzo un'ipotesi: probabilmente quel che è stato definito "errore materiale" è in realtà nato dalla necessità dell'Ateneo di recuperare parte dei fondi che sono stati tolti dal Decreto Gelmini attraverso un pagamento rateizzato e anticipato, affinchè cosi si abbiano già a disposizione dei soldi da impiegare per coprire il disavanzo e che possano teoricamente generare utili in quanto a interessi. Ma è puramente un'ipotesi e per fortuna si è ritenuto giusto permettere agli studenti di decidere come gestire autonomamente il pagamento del proprio dovuto senza inferire con il meccanismo di rilascio degli statini e quindi il loro fare esami.
Distrofia di Duchenne: nuove speranze da una ricerca della IRCCS "E. Medea"
Nuove speranze arrivano da un cocktail di farmaci per la cura della distrofia muscolare di Duchenne. Per il momento si tratta di uno studio effettuato sui topi, ma ha dato buoni risultati permettendo di rallentare la progressione della malattia. La ricerca, guidata dall'IRCCS "E. Medea" in collaborazione con ricercatori dell'Università di Milano, dell'Azienda Ospedaliera L. Sacco e dell'IRCCS San Raffaele passa ora alla fase clinica con il reclutamento, appena conclusosi, di un gruppo di pazienti distrofici adulti presso l'IRCCS Medea stesso.
Secondo tale equipe di scienziati, praticando una terapia medica a base di un FANS combinato con un altro farmaco in grado di rilasciare nitrossido, si sarebbe osservato un miglioramento del paziente nei confronti dello sforzo muscolare. Parliamo chiaramente di studi sperimentali, per lo più effettuati su topi, ma sicuramente molto promettenti perché probabilmente prossimi ad essere applicati su una forma di distrofia muscolare quale di fatto è la distrofia muscolare di Duchenne umana. Lo studio è stato finanziato da Telethon Italia e Association Francaise contre les Myopathies ed e’ stato pubblicato dalla rivista British Journal of Pharmacology. La sperimentazione e’ durata un anno e ha riguardato un campione murino affetto da una forma di distrofia muscolare severa.
Ma c’è un altro dato promettente in tale studio e riguarda il fatto che si sarebbe potuto dimostrare che utilizzando i due farmaci in combinazione l’effetto terapeutico si è mantenuto costante per tutta la durata del trattamento, facendo rallentare il decorso clinico che è correlato con la malattia cronica su base genetica quale si ascrive la distrofia muscolare. Non manca anche quel minimo di scetticismo da parte degli scienziati quando considerano che, affinché si possa discutere di brillanti risultati, la metodica terapeutica dovrà essere applicata prima in umana.
“Il nostro intento è quello di identificare approcci farmacologici innovativi capaci in se stessi di rallentare il decorso della malattia ma che possano anche fornire sostegno adeguato alla terapia cellulare - spiega Clementi - abbiamo riscontrato in questa combinazione proprietà farmacologiche importanti, che possono migliorare il quadro patologico e agire in sinergia terapeutica con le cellule staminali”. Grazie al sostegno economico di Parent Project onlus Italia e dell’Irccs "E Medea", la tollerabilità e sicurezza del trattamento combinato con questi farmaci sono ora in studio clinico - il cui reclutamento si è chiuso - in un gruppo di pazienti distrofici adulti presso l’Irccs Medea stesso".
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Secondo tale equipe di scienziati, praticando una terapia medica a base di un FANS combinato con un altro farmaco in grado di rilasciare nitrossido, si sarebbe osservato un miglioramento del paziente nei confronti dello sforzo muscolare. Parliamo chiaramente di studi sperimentali, per lo più effettuati su topi, ma sicuramente molto promettenti perché probabilmente prossimi ad essere applicati su una forma di distrofia muscolare quale di fatto è la distrofia muscolare di Duchenne umana. Lo studio è stato finanziato da Telethon Italia e Association Francaise contre les Myopathies ed e’ stato pubblicato dalla rivista British Journal of Pharmacology. La sperimentazione e’ durata un anno e ha riguardato un campione murino affetto da una forma di distrofia muscolare severa.
Ma c’è un altro dato promettente in tale studio e riguarda il fatto che si sarebbe potuto dimostrare che utilizzando i due farmaci in combinazione l’effetto terapeutico si è mantenuto costante per tutta la durata del trattamento, facendo rallentare il decorso clinico che è correlato con la malattia cronica su base genetica quale si ascrive la distrofia muscolare. Non manca anche quel minimo di scetticismo da parte degli scienziati quando considerano che, affinché si possa discutere di brillanti risultati, la metodica terapeutica dovrà essere applicata prima in umana.
“Il nostro intento è quello di identificare approcci farmacologici innovativi capaci in se stessi di rallentare il decorso della malattia ma che possano anche fornire sostegno adeguato alla terapia cellulare - spiega Clementi - abbiamo riscontrato in questa combinazione proprietà farmacologiche importanti, che possono migliorare il quadro patologico e agire in sinergia terapeutica con le cellule staminali”. Grazie al sostegno economico di Parent Project onlus Italia e dell’Irccs "E Medea", la tollerabilità e sicurezza del trattamento combinato con questi farmaci sono ora in studio clinico - il cui reclutamento si è chiuso - in un gruppo di pazienti distrofici adulti presso l’Irccs Medea stesso".
Rischio nell'uso del cellulare: una ricerca su 250.000 utenti in 30 anni darà risposte definitive?
L'impatto dei cellulari sulla salute degli utenti è uno degli argomenti più dibattuti nella comunità scientifica, che circa venti anni dopo il boom dei telefonini ancora non ha saputo dare una risposta definitiva. A questo proposito è stato annunciato il Cohort Study on Mobile Communications (COSMOS), uno studio che verrà condotto nei prossimi 30 anni su 250mila utenti provenienti da cinque nazioni europee, per cercare di capire quali e quanti rischi sussistano realmente per l'incolumità personale di chi usa il cellulare.
Finanziato dal governo britannico attraverso il Mobile Telecommunications Health Research Programme (MTHR), lo studio si avvarrà, per quanto riguarda il Regno Unito, della collaborazione di carrier come Vodafone e O2 i quali invieranno ai propri clienti le richieste di partecipazione. La raccolta e l'analisi dei dati accumulati saranno a cura dell'Imperial College di Londra, i cui ricercatori valuteranno il rischio reale di incorrere in problemi di varia natura, dall'emicrania alle malattie neurologiche, causato dai cellulari.
"I risultati delle precedenti ricerche non fanno pensare che i cellulari possano causare il cancro - ha spiegato Lawrie Challis del MTHR - tuttavia non possiamo escludere questa possibilità dal momento alcune forme di questo male impiegano dai dieci ai venti anni per manifestarsi e molti utenti ancora non sono stati in possesso di un telefonino per un periodo equivalente".
Lo spettro di ricerca per gli studiosi comprenderà malattie come la leucemia, sclerosi multipla, tumori al cervello, problemi cardiovascolari, Alzheimer, Parkinson e difficoltà motorie: "Questo studio è stato pensato per alimentare la nostra compresione sull'eventuale legame tra cellulari e salute - ha dichiarato il professor Paul Elliott, che guida il team di ricerca - osservando un grande numero di individui per un lungo periodo dovremmo essere capaci di determinare quali siano, se esistono, i rischi derivati dall'utilizzo di cellulari".
Una maggiore consapevolezza non potrà che aiutare le autorità competenti a legiferare in possesso di strumenti conoscitivi adeguati, e non sulla base di semplici supposizioni: è il caso dell'amministrazione di Parigi che la scorsa estate aveva invitato a razionalizzare l'uso delle tecnologie WiFi (che con le reti cellulari condivide lo spettro di frequenze) e creare una struttura preposta al controllo della diffusione dei ripetitori GSM.
FONTE: www.punto-informatico.it
Autore: Giorgio Pontico
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Finanziato dal governo britannico attraverso il Mobile Telecommunications Health Research Programme (MTHR), lo studio si avvarrà, per quanto riguarda il Regno Unito, della collaborazione di carrier come Vodafone e O2 i quali invieranno ai propri clienti le richieste di partecipazione. La raccolta e l'analisi dei dati accumulati saranno a cura dell'Imperial College di Londra, i cui ricercatori valuteranno il rischio reale di incorrere in problemi di varia natura, dall'emicrania alle malattie neurologiche, causato dai cellulari.
"I risultati delle precedenti ricerche non fanno pensare che i cellulari possano causare il cancro - ha spiegato Lawrie Challis del MTHR - tuttavia non possiamo escludere questa possibilità dal momento alcune forme di questo male impiegano dai dieci ai venti anni per manifestarsi e molti utenti ancora non sono stati in possesso di un telefonino per un periodo equivalente".
Lo spettro di ricerca per gli studiosi comprenderà malattie come la leucemia, sclerosi multipla, tumori al cervello, problemi cardiovascolari, Alzheimer, Parkinson e difficoltà motorie: "Questo studio è stato pensato per alimentare la nostra compresione sull'eventuale legame tra cellulari e salute - ha dichiarato il professor Paul Elliott, che guida il team di ricerca - osservando un grande numero di individui per un lungo periodo dovremmo essere capaci di determinare quali siano, se esistono, i rischi derivati dall'utilizzo di cellulari".
Una maggiore consapevolezza non potrà che aiutare le autorità competenti a legiferare in possesso di strumenti conoscitivi adeguati, e non sulla base di semplici supposizioni: è il caso dell'amministrazione di Parigi che la scorsa estate aveva invitato a razionalizzare l'uso delle tecnologie WiFi (che con le reti cellulari condivide lo spettro di frequenze) e creare una struttura preposta al controllo della diffusione dei ripetitori GSM.
FONTE: www.punto-informatico.it
Autore: Giorgio Pontico
18 aprile, 2010
Emergency: liberati i tre operatori posti in stato di fermo in Afghanistan
I tre operatori italiani di Emergency, Marco Gratti, Matteo dell'Aria e Matteo Pagani, posti in stato di fermo sabato scorso dalle autorità afghane, sono tornati in libertà. Lo ha reso noto il ministro degli Esteri, Franco Frattini, che ha espresso il suo "più vivo compiacimento per la positiva conclusione della vicenda". I tre medici erano stati posti in stato di fermo dalle autorità afgane con l'accusa di aver fornito cura e informazioni ad esponenti locali di Al Qaeda. Da qui era scoppiato un caso nazionale con al centro Emergency, l'associazione umanitaria suo malgrado coinvolta in una polemica internazionale che ben poco purtroppo ha a che fare con la medicina e con l'operato della agenzia stessa nelle aree di guerra nel mondo. Per i tre operatori si temeva un lungo periodo di fermo a causa delle leggi afgane che consentono l'arresto per almeno 15 giorni in caso di sospetta appartenenza a trame terroristiche; la diplomazia italiana si era subito attivata ma non con poche polemiche nate soprattutto nei media per lo scambio di critiche e accuse fra Gino Strada, il presidente della Onlus, ed esponenti del governo. Oggi avviene finalmente la liberazione dei tre operatori e, si spera, la risoluzione del caso, ma il ruolo della struttura in terra afgana resta ancora al centro di numerosi interrogativi dato che il proseguio di un atteggiamento ostile del governo locale potrebbe portare "E" ad abbandonare il territorio.
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10 aprile, 2010
Correlazione fra Lipoproteina A e infarto:
Come conferma di un sospetto fisiopatologico di lunga durata uno studio pubblicato alla fine del 2009 sul New England Journal of Medicine dimostra che persone con livelli elevati di lipoproteina(a) presentano un rischio di infarto raddoppiato rispetto ad altre persone. I dati dello studio sono stati illustrati a "Conoscere e curare il cuore 2010", il simposio promosso a Firenze dal Centro nazionale per la Lotta contro l'Infarto. Ma dallo stesso convegno arriva anche una buona notizia: risultati incoraggianti nella riduzione di livelli di lipoproteina(a) si sono ottenuti recentemente con la L-carnitina, una sostanza endogena nota per il ruolo chiave svolto nel metabolismo cellulare degli acidi grassi.
Scoperta nel 1963, rimasta per molti anni vero e proprio 'oggetto misterioso', la lipoproteina(a) ha evidenziato nel tempo proprietà trombogene ed aterogene che hanno fatto sospettare sue implicazioni nell'insorgenza di malattie cardiovascolari.
"Da tempo si sapeva che la lipoproteina(a) è associata all'infarto ma non era chiaro se ne fosse una causa o una conseguenza" – afferma Cesare Sirtori, Dipartimento di Scienze Farmacologiche Università degli Studi di Milano – "la novità che emerge adesso è il 'ruolo causale', cioè la responsabilità della lipoproteina(a) nella malattia cardiovascolare: oggi sappiamo che la lipoproteina(a) è un fattore di rischio cardiovascolare indipendente da quelli tradizionali come colesterolo totale, ipertensione, diabete, obesità e fumo, per cui i suoi effetti si sommano a quelli dei fattori di rischio più conosciuti".
A sciogliere gli ultimi dubbi è stato lo studio appena pubblicato, condotto da un Consorzio di ricerca chiamato PROCARDIS, che riunisce scienziati dell'Istituto Mario Negri di Milano, del Wellcome Trust Centre e della Clinical Trials Service Unit di Oxford, del Karolinska Institute di Stoccolma e dell'Università di Munster, in Germania.
I livelli plasmatici di Lp(a), mostrano una notevole variabilità tra gli individui e risultano geneticamente determinati dal gene LPA. Lo studio del gruppo PROCARDIS, che complessivamente ha analizzato il genotipo di 16.000 soggetti europei, ha dimostrato che tra le diverse varianti del gene LPA, due in particolare sono associate all'aumento del livello plasmatico di Lp(a) e svolgono un ruolo causale nello sviluppo della malattia coronarica e dell'infarto. Una persona su sei è portatrice di una di queste due varianti nel suo DNA e ha di conseguenza livelli più elevati di Lp(a) e un rischio di infarto raddoppiato rispetto ai soggetti con genotipo normale; i soggetti portatori di entrambe le varianti hanno un rischio elevato di più di quattro volte.
Individuato il killer, resta però il problema di bloccarlo, per prevenire il rischio cardiovascolare. Dieta ed esercizio fisico non si sono dimostrati in grado di riportare a valori normali la concentrazione plasmatica di Lp(a). Farmaci ipolipidemizzanti tradizionali come le resine, la terapia estrogenica, i fibrati, hanno fornito risultati modesti o nulli; le statine presentano risultati discordanti e talvolta sembrano addirittura aumentare i livelli di Lp(a). Per questo motivo la ricerca si è orientata verso altri trattamenti.
Una delle opzioni emergenti per efficacia e tollerabilità è la L-carnitina, una sostanza endogena nota per il ruolo chiave svolto nel metabolismo cellulare degli acidi grassi. La L-carnitina è una sostanza naturale, presente nell'organismo, normalmente assunta con i cibi, dunque attraverso l'alimentazione. Si trova prevalentemente nei muscoli e ha lo scopo di migliorare l'attività energetica dell'organismo.
"I risultati preliminari di una serie di studi, qualificano la L-carnitina come una nuova opportunità terapeutica per la riduzione dei livelli di Lp(a) in pazienti dislipidemici" – afferma Mariano Malaguarnera, Dipartimento di Medicina Interna Università degli Studi di Catania – "la carnitina si è dimostrata efficace nel ridurre i livelli plasmatici della lipoproteina(a) con ridotti effetti collaterali. La L-carnitina è una molecola di ampia disponibilità, anche a basso costo, e ha un'azione protettiva sulla cellula, un'azione energizzante e un'azione sui lipidi".
Questi risultati preliminari, insieme all'ottimo profilo di sicurezza e di tollerabilità, rendono dunque la L-carnitina una nuova opportunità terapeutica per la riduzione dei livelli di Lp(a) in pazienti dislipidemici.
Da ultimo, in uno studio pubblicato di recente, la L-carnitina in associazione con simvastatina ha mostrato risultati positivi soprattutto nel confronto con le statine utilizzate su pazienti diabetici. Lo studio ha dimostrato che dopo 4 mesi di trattamento, l'associazione L-carnitina e simvastatina riduce significativamente la glicemia, i trigliceridi, la Lp(a) ed aumenta HDL-colesterolo, il colesterolo buono. Il beneficio del trattamento si è dimostrato dunque anche sui livelli di colesterolo, altro fattore di rischio cardiovascolare significativo."
"La lipoproteina(a) è un vero e proprio osso duro: è infatti molto difficile riuscire ad abbassarla" – sottolinea Sirtori – "gli studi sull'impiego della carnitina provano l'efficacia nel ridurre i livelli plasmatici di Lp(a), tale da porla come un trattamento importante per i pazienti a rischio coronarico".
FONTE: Molecularlab.it al quale si rimanda per ulteriori approfondimenti
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Scoperta nel 1963, rimasta per molti anni vero e proprio 'oggetto misterioso', la lipoproteina(a) ha evidenziato nel tempo proprietà trombogene ed aterogene che hanno fatto sospettare sue implicazioni nell'insorgenza di malattie cardiovascolari.
"Da tempo si sapeva che la lipoproteina(a) è associata all'infarto ma non era chiaro se ne fosse una causa o una conseguenza" – afferma Cesare Sirtori, Dipartimento di Scienze Farmacologiche Università degli Studi di Milano – "la novità che emerge adesso è il 'ruolo causale', cioè la responsabilità della lipoproteina(a) nella malattia cardiovascolare: oggi sappiamo che la lipoproteina(a) è un fattore di rischio cardiovascolare indipendente da quelli tradizionali come colesterolo totale, ipertensione, diabete, obesità e fumo, per cui i suoi effetti si sommano a quelli dei fattori di rischio più conosciuti".
A sciogliere gli ultimi dubbi è stato lo studio appena pubblicato, condotto da un Consorzio di ricerca chiamato PROCARDIS, che riunisce scienziati dell'Istituto Mario Negri di Milano, del Wellcome Trust Centre e della Clinical Trials Service Unit di Oxford, del Karolinska Institute di Stoccolma e dell'Università di Munster, in Germania.
I livelli plasmatici di Lp(a), mostrano una notevole variabilità tra gli individui e risultano geneticamente determinati dal gene LPA. Lo studio del gruppo PROCARDIS, che complessivamente ha analizzato il genotipo di 16.000 soggetti europei, ha dimostrato che tra le diverse varianti del gene LPA, due in particolare sono associate all'aumento del livello plasmatico di Lp(a) e svolgono un ruolo causale nello sviluppo della malattia coronarica e dell'infarto. Una persona su sei è portatrice di una di queste due varianti nel suo DNA e ha di conseguenza livelli più elevati di Lp(a) e un rischio di infarto raddoppiato rispetto ai soggetti con genotipo normale; i soggetti portatori di entrambe le varianti hanno un rischio elevato di più di quattro volte.
Individuato il killer, resta però il problema di bloccarlo, per prevenire il rischio cardiovascolare. Dieta ed esercizio fisico non si sono dimostrati in grado di riportare a valori normali la concentrazione plasmatica di Lp(a). Farmaci ipolipidemizzanti tradizionali come le resine, la terapia estrogenica, i fibrati, hanno fornito risultati modesti o nulli; le statine presentano risultati discordanti e talvolta sembrano addirittura aumentare i livelli di Lp(a). Per questo motivo la ricerca si è orientata verso altri trattamenti.
Una delle opzioni emergenti per efficacia e tollerabilità è la L-carnitina, una sostanza endogena nota per il ruolo chiave svolto nel metabolismo cellulare degli acidi grassi. La L-carnitina è una sostanza naturale, presente nell'organismo, normalmente assunta con i cibi, dunque attraverso l'alimentazione. Si trova prevalentemente nei muscoli e ha lo scopo di migliorare l'attività energetica dell'organismo.
"I risultati preliminari di una serie di studi, qualificano la L-carnitina come una nuova opportunità terapeutica per la riduzione dei livelli di Lp(a) in pazienti dislipidemici" – afferma Mariano Malaguarnera, Dipartimento di Medicina Interna Università degli Studi di Catania – "la carnitina si è dimostrata efficace nel ridurre i livelli plasmatici della lipoproteina(a) con ridotti effetti collaterali. La L-carnitina è una molecola di ampia disponibilità, anche a basso costo, e ha un'azione protettiva sulla cellula, un'azione energizzante e un'azione sui lipidi".
Questi risultati preliminari, insieme all'ottimo profilo di sicurezza e di tollerabilità, rendono dunque la L-carnitina una nuova opportunità terapeutica per la riduzione dei livelli di Lp(a) in pazienti dislipidemici.
Da ultimo, in uno studio pubblicato di recente, la L-carnitina in associazione con simvastatina ha mostrato risultati positivi soprattutto nel confronto con le statine utilizzate su pazienti diabetici. Lo studio ha dimostrato che dopo 4 mesi di trattamento, l'associazione L-carnitina e simvastatina riduce significativamente la glicemia, i trigliceridi, la Lp(a) ed aumenta HDL-colesterolo, il colesterolo buono. Il beneficio del trattamento si è dimostrato dunque anche sui livelli di colesterolo, altro fattore di rischio cardiovascolare significativo."
"La lipoproteina(a) è un vero e proprio osso duro: è infatti molto difficile riuscire ad abbassarla" – sottolinea Sirtori – "gli studi sull'impiego della carnitina provano l'efficacia nel ridurre i livelli plasmatici di Lp(a), tale da porla come un trattamento importante per i pazienti a rischio coronarico".
FONTE: Molecularlab.it al quale si rimanda per ulteriori approfondimenti
Leucodistrofia metacromatica e Sindrome di Wiskott-Aldrich: via libera alla terapia genica in Italia
Con l'approvazione ufficiale da parte delle autorità regolatorie dell'Istituto Superiore di Sanità i ricercatori dell'Istituto San Raffaele-Telethon per la Terapia Genica (Hsr-Tiget) di Milano potranno fra pochi giorni avviare due studi clinici per valutare se la strategia terapeutica della terapia "genica" sia efficace nei confronti della leucodistrofia metacromatica e della sindrome di Wiskott-Aldrich. Entrambe le sperimentazioni dureranno tre anni e coinvolgeranno in totale 14 bambini.
Nei bambini affetti da leucodistrofia metacromatica si assiste a un progressivo e inesorabile deterioramento delle funzioni del sistema nervoso centrale e periferico già entro i primi anni di vita. Questo perché, a causa di un difetto genetico, i pazienti sono privi di un enzima responsabile dello smaltimento di alcune sostanze tossiche per le cellule nervose.
La sindrome di Wiskott-Aldrich, invece, è una rara immunodeficienza dovuta a difetti in una proteina che fa parte dello scheletro delle cellule del sangue ed è importante per il loro movimento e funzionamento. In sua assenza il sistema immunitario funziona male, il numero di piastrine si riduce notevolmente mentre cresce la suscettibilità a tumori e malattie autoimmuni. L'unica terapia risolutiva è il trapianto di midollo osseo, che però si può effettuare soltanto in presenza di un donatore compatibile.
Forti dei risultati già ottenuti in laboratorio nella fase preclinica e delle scrupolose valutazioni sulla sicurezza del trattamento, i ricercatori dell'Hsr-Tiget proveranno a correggere i difetti genetici responsabili di queste gravi patologie attraverso la terapia genica. In entrambi i casi, la procedura sarà la stessa che ha già permesso di guarire 13 bambini affetti da Ada-Scid, un'altra forma di immunodeficienza ereditaria: i ricercatori preleveranno dal midollo osseo di questi bambini le cellule staminali ematopoietiche e, attraverso un vettore virale, vi inseriranno la versione normale del gene.
Una volta corrette, queste cellule staminali saranno restituite al paziente e potranno fornire la proteina mancante alle altre cellule dell'organismo, funzionando come una sorta di serbatoio naturale. La novità sarà nel tipo di vettore utilizzato, che deriva dal virus dell'Aids: modificato rispetto all'originale e incapace di dare origine a qualsiasi tipo di patologia, conserva una grande capacità di penetrare nelle cellule e di trasferire il materiale genetico che trasporta.
Nel caso della leucodistrofia metacromatica, a coordinare lo studio saranno Luigi Naldini, direttore dell'Hsr-Tiget, e Alessandra Biffi, Responsabile Unità di ricerca di base dell'Hsr-Tiget. In totale si sottoporranno alla terapia genica 8 bambini affetti dalle forme tardo-infantile e giovanile-precoce della malattia, che si manifestano rispettivamente entro i 2 anni e tra i 2 e 6 anni di età. Un aspetto molto importante è che per ora i ricercatori tratteranno soltanto bambini nella fase pre-sintomatica o comunque all'esordio clinico della malattia, per poter dimostrare in tempi brevi l'efficacia e la sicurezza della terapia e eventualmente trattare in futuro anche bambini in fase più avanzata. Si tratterà quindi nella maggior parte dei casi di bambini con un fratello più grande malato: in questi casi è infatti possibile fare precocemente la diagnosi, che spesso viene formulata con molto ritardo rispetto alla comparsa dei sintomi.
I ricercatori dell'Hsr-Tiget si sono rivolti ai loro colleghi di tutto il mondo per spargere la voce e ricevere così le segnalazioni di casi di bambini che possano partecipare allo studio: il primo è già stato individuato ed è un bambino libanese di 13 mesi.
Anche la sperimentazione sui pazienti affetti da sindrome di Wiskott-Aldrich durerà 3 anni. A coordinarla saranno Maria Grazia Roncarolo, direttore scientifico dell'Istituto San Raffaele, e Alessandro Aiuti, coordinatore della ricerca clinica dell'Hsr-Tiget. In questo caso saranno 6 in totale i pazienti coinvolti, scelti tra quelli affetti dalla forma più grave della malattia e privi di un donatore di midollo compatibile: in caso di esito positivo, la terapia genica rappresenterebbe per loro l'unico modo per risolvere in maniera definitiva il proprio problema di salute.
FONTE: Molecularlab.it
a cui si rimanda per ulteriori approfondimenti
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Nei bambini affetti da leucodistrofia metacromatica si assiste a un progressivo e inesorabile deterioramento delle funzioni del sistema nervoso centrale e periferico già entro i primi anni di vita. Questo perché, a causa di un difetto genetico, i pazienti sono privi di un enzima responsabile dello smaltimento di alcune sostanze tossiche per le cellule nervose.
La sindrome di Wiskott-Aldrich, invece, è una rara immunodeficienza dovuta a difetti in una proteina che fa parte dello scheletro delle cellule del sangue ed è importante per il loro movimento e funzionamento. In sua assenza il sistema immunitario funziona male, il numero di piastrine si riduce notevolmente mentre cresce la suscettibilità a tumori e malattie autoimmuni. L'unica terapia risolutiva è il trapianto di midollo osseo, che però si può effettuare soltanto in presenza di un donatore compatibile.
Forti dei risultati già ottenuti in laboratorio nella fase preclinica e delle scrupolose valutazioni sulla sicurezza del trattamento, i ricercatori dell'Hsr-Tiget proveranno a correggere i difetti genetici responsabili di queste gravi patologie attraverso la terapia genica. In entrambi i casi, la procedura sarà la stessa che ha già permesso di guarire 13 bambini affetti da Ada-Scid, un'altra forma di immunodeficienza ereditaria: i ricercatori preleveranno dal midollo osseo di questi bambini le cellule staminali ematopoietiche e, attraverso un vettore virale, vi inseriranno la versione normale del gene.
Una volta corrette, queste cellule staminali saranno restituite al paziente e potranno fornire la proteina mancante alle altre cellule dell'organismo, funzionando come una sorta di serbatoio naturale. La novità sarà nel tipo di vettore utilizzato, che deriva dal virus dell'Aids: modificato rispetto all'originale e incapace di dare origine a qualsiasi tipo di patologia, conserva una grande capacità di penetrare nelle cellule e di trasferire il materiale genetico che trasporta.
Nel caso della leucodistrofia metacromatica, a coordinare lo studio saranno Luigi Naldini, direttore dell'Hsr-Tiget, e Alessandra Biffi, Responsabile Unità di ricerca di base dell'Hsr-Tiget. In totale si sottoporranno alla terapia genica 8 bambini affetti dalle forme tardo-infantile e giovanile-precoce della malattia, che si manifestano rispettivamente entro i 2 anni e tra i 2 e 6 anni di età. Un aspetto molto importante è che per ora i ricercatori tratteranno soltanto bambini nella fase pre-sintomatica o comunque all'esordio clinico della malattia, per poter dimostrare in tempi brevi l'efficacia e la sicurezza della terapia e eventualmente trattare in futuro anche bambini in fase più avanzata. Si tratterà quindi nella maggior parte dei casi di bambini con un fratello più grande malato: in questi casi è infatti possibile fare precocemente la diagnosi, che spesso viene formulata con molto ritardo rispetto alla comparsa dei sintomi.
I ricercatori dell'Hsr-Tiget si sono rivolti ai loro colleghi di tutto il mondo per spargere la voce e ricevere così le segnalazioni di casi di bambini che possano partecipare allo studio: il primo è già stato individuato ed è un bambino libanese di 13 mesi.
Anche la sperimentazione sui pazienti affetti da sindrome di Wiskott-Aldrich durerà 3 anni. A coordinarla saranno Maria Grazia Roncarolo, direttore scientifico dell'Istituto San Raffaele, e Alessandro Aiuti, coordinatore della ricerca clinica dell'Hsr-Tiget. In questo caso saranno 6 in totale i pazienti coinvolti, scelti tra quelli affetti dalla forma più grave della malattia e privi di un donatore di midollo compatibile: in caso di esito positivo, la terapia genica rappresenterebbe per loro l'unico modo per risolvere in maniera definitiva il proprio problema di salute.
FONTE: Molecularlab.it
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Nanovaccino promette di inibire l'autoimmunità senza indurre immunosoppressione
Un gruppo di ricerca ha messo a punto un nanovaccino in grado di fermare la progressione del diabete di tipo 1 nel modello animale, ristabilendo livelli normali di glicemia. Un nuovo nanovaccino si è dimostrato in grado di indurre la remissione del diabete di tipo 1 in un modello animale della patologia. Oltre a fornire nuove e preziose informazioni sul diabete, la ricerca ha anche rivelato un aspetto della patogenesi della risposta autoimmunitaria che può fornire una strategia terapeutica per molte patologie autoimmunitarie. Il diabete di tipo 1 è una patologia immunitaria cronica frutto della distruzione delle cellule pancreatiche che producono insulina operata da specifiche cellule immunitarie, le cellule T. "Sfortunatamente, l'eliminazione delle cellule T che aggrediscono il pancreas non può essere effettuata senza eliminare anche le cellule T che ci proteggono dalle infezioni e dai tumori” ha spiegato Pere Santamaria, del Julia McFarlane Diabetes Research Centre dell'Università di Calgary in Canada. Santamaria e colleghi, che firmano un articolo sulla rivista "Immunity", volevano trovare un modo per inibire la risposta autoimmune pericolosa per l'organismo; nel corso della ricerca hanno scoperto che il nostro corpo ha un meccanismo in grado di arrestare la progressione della malattia. "Essenzialmente esiste una lotta interna tra cellule T che tendono a causare la malattia e cellule T più deboli che tendono a inibirla”, ha commentato Santamaria. I ricercatori hanno anche sviluppato un “vaccino” basato su una nanotecnologia che in modo selettivo rende più attive le cellule T deboli rendendole capaci di controbilanciare il danno causato dalle cellule T iperattive.
Il preparato consiste in nanoparticelle rivestite da frammenti di proteina rilevanti per il diabete di tipo 1, legati a molecole del MHC, le stesse che vengono utilizzate da un altro tipo di globuli bianchi nel meccanismo di presentazione dell'antigene alle cellulle T nel processo di risposta immunitaria. Utilizzando un modello murino del diabete di tipo 1, i ricercatori hanno scoperto che il nanovaccino era in grado di attenuare la progressione della malattia nei topi prediabetici e di ristabilire il normale livello di glicemia nel sangue degli animali.
"Se il paradigma su cui si basa il nanovaccino è corretto anche per altre patologie autoimmuni, come la sclerosi multipla, l'artrite reumatoide e altre, la sua applicazione potrebbe diffondersi”, ha concluso Santamaria. "In linea di principio, i nanovaccini potrebbero essere ingegnerizzati con uno qualunque dei complessi MHC significativi per l'insorgenza della patologia”.
FONTE: Le scienze Espresso
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Il preparato consiste in nanoparticelle rivestite da frammenti di proteina rilevanti per il diabete di tipo 1, legati a molecole del MHC, le stesse che vengono utilizzate da un altro tipo di globuli bianchi nel meccanismo di presentazione dell'antigene alle cellulle T nel processo di risposta immunitaria. Utilizzando un modello murino del diabete di tipo 1, i ricercatori hanno scoperto che il nanovaccino era in grado di attenuare la progressione della malattia nei topi prediabetici e di ristabilire il normale livello di glicemia nel sangue degli animali.
"Se il paradigma su cui si basa il nanovaccino è corretto anche per altre patologie autoimmuni, come la sclerosi multipla, l'artrite reumatoide e altre, la sua applicazione potrebbe diffondersi”, ha concluso Santamaria. "In linea di principio, i nanovaccini potrebbero essere ingegnerizzati con uno qualunque dei complessi MHC significativi per l'insorgenza della patologia”.
FONTE: Le scienze Espresso
Da Intel un sistema che analizza l'attività cerebrale e individua le parole che una persona sta immaginando...
Il colosso dei microprocessori Intel ha appena presentato un software in grado di indovinare con estrema accuratezza cosa una persona sta pensando tramite l'analisi della sua attività cerebrale. Il sistema è stato dimostrato per la prima volta al Tech Heaven di New York. La tecnica è ancora in una fase di sviluppo, ma promette di aprire scenari potenzialmente rivoluzionari tanto nell'informatica di consumo che nell'assistenza alle persone affette da gravi handicap fisici. Il programma messo a punto da Intel è collegato a un'apparecchiatura per la risonanza magnetica. A un soggetto viene chiesto di pensare una serie di nomi comuni suggeriti da un ricercatore. L'algoritmo associa a ogni parola le aree del cervello che si attivano quando esse vengono pensate. Successivamente, al soggetto viene chiesto di pensare a una delle parole precedentemente suggeritegli. Durante i test, il sistema creato da Intel ha mostrato un'accuratezza superiore al 90 per cento.
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04 aprile, 2010
02 aprile, 2010
1° Aprile: chi ci è cascato e chi no... :P
Il messaggio di ieri era un evidente scherzo d'aprile, dal tono provocatorio. Era abbastanza facile intuire alcuni riferimenti:
1- "puntare sulla cultura in un momento di crisi" quando all'università molti ricercatori vengono mandati a casa e molti posti per specializzandi vengono tagliati specialmente al sud per carenza di fondi, cioè si fa l'esatto opposto
2- "l'onorevole veronica ciardi (n.b. è il nome della ragazza che ha partecipato al grande fratello, se si è seguito un pò di politica e di cronaca degli ultimi anni si intuisce subito il perchè di questo riferimento)",
3- "l'onorevole leghista takelà terùn" (il nome è tratto dal trio aldo giovanni e giacomo, il riferimento è polemico a molti giovani del sud costretti a emigrare al nord per lavorare mentre al nord alla fine di ogni elezione si parla ancora di federalismo).
4- il link finale di approfondimento portava ad un'immagine tipica da pesce d'aprile, informando in tal modo che l'articolo era appunto scritto con tono scherzoso
Alcuni si sono entusiasmati, altri ci hanno criticato di cattivo gusto. Il "cattivo gusto" sarebbe stato scherzare sulle malattie piuttosto che sul governo, è una cosa che non leggerete mai, ve lo posso assicurare. Inoltre, la notizia di "cattivo gusto" è stata pubblicata il 1° d'aprile e il titolo è stato subito cambiato il giorno dopo. Quindi era abbastanza intuibile che si scherzasse e che fosse un tentativo per esorcizzare un ostacolo che rappresenta anche uno dei maggiori argomenti di discussione nella rete italiana. Era uno scherzo che è servito anche per riflettere su certi temi, tutto qui.
In qualsiasi caso complimenti a chi è stato al gioco. Complimenti a chi ha scoperto che era uno scherzo e ha risposto ad un sorriso. E a chi lo ha scoperto e ha pensato bene di "impallinarci" cancellando il sito dai preferiti e togliendo l'amicizia sul suo facebook. In qualsiasi caso se cercate informazioni VERE sui test di ingresso basta semplicemente cliccare sul bottone in alto, o sulla scritta apposta nella "wordlist" del sito (in alto a sinistra le parole scritte in azzurro e incolonnate), per accedere a tantissimi articoli dedicati, questi si in modo serio, ad aiutare molti giovani ad affrontare i test di ingresso. Buona lettura.
L'autore del blog
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1- "puntare sulla cultura in un momento di crisi" quando all'università molti ricercatori vengono mandati a casa e molti posti per specializzandi vengono tagliati specialmente al sud per carenza di fondi, cioè si fa l'esatto opposto
2- "l'onorevole veronica ciardi (n.b. è il nome della ragazza che ha partecipato al grande fratello, se si è seguito un pò di politica e di cronaca degli ultimi anni si intuisce subito il perchè di questo riferimento)",
3- "l'onorevole leghista takelà terùn" (il nome è tratto dal trio aldo giovanni e giacomo, il riferimento è polemico a molti giovani del sud costretti a emigrare al nord per lavorare mentre al nord alla fine di ogni elezione si parla ancora di federalismo).
4- il link finale di approfondimento portava ad un'immagine tipica da pesce d'aprile, informando in tal modo che l'articolo era appunto scritto con tono scherzoso
Alcuni si sono entusiasmati, altri ci hanno criticato di cattivo gusto. Il "cattivo gusto" sarebbe stato scherzare sulle malattie piuttosto che sul governo, è una cosa che non leggerete mai, ve lo posso assicurare. Inoltre, la notizia di "cattivo gusto" è stata pubblicata il 1° d'aprile e il titolo è stato subito cambiato il giorno dopo. Quindi era abbastanza intuibile che si scherzasse e che fosse un tentativo per esorcizzare un ostacolo che rappresenta anche uno dei maggiori argomenti di discussione nella rete italiana. Era uno scherzo che è servito anche per riflettere su certi temi, tutto qui.
In qualsiasi caso complimenti a chi è stato al gioco. Complimenti a chi ha scoperto che era uno scherzo e ha risposto ad un sorriso. E a chi lo ha scoperto e ha pensato bene di "impallinarci" cancellando il sito dai preferiti e togliendo l'amicizia sul suo facebook. In qualsiasi caso se cercate informazioni VERE sui test di ingresso basta semplicemente cliccare sul bottone in alto, o sulla scritta apposta nella "wordlist" del sito (in alto a sinistra le parole scritte in azzurro e incolonnate), per accedere a tantissimi articoli dedicati, questi si in modo serio, ad aiutare molti giovani ad affrontare i test di ingresso. Buona lettura.
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01 aprile, 2010
(Pesce d'Aprile) - Università: è ufficiale da settembre aboliti i test di Ingresso
Con un decreto "a sorpresa" il governo ha deciso stamane di rivoluzionare il mondo dell'università abolendo il numero chiuso e cancellando i famosi e famigerati "test di ingresso" spesso l'ostacolo più ostico nel percorso universitario. La decisione è stata presa sia per venire incontro alle esigenze dell'attuale mercato del lavoro, che vedono una penuria di laureati soprattutto nelle professioni medico-sanitarie a fronte di un ampio sovraffollamento in campo economico e ingegneristico, e sia per aiutare tutti i giovani a costrursi un futuro puntando su di una ripresa economica dalla crisi attraverso l'istruzione. "Aiuteremo i giovani a costruirsi un futuro senza che questo possa dipendere da una sola risposta sbagliata" è stato il commento del sottosegretario on. Veronica Ciardi, che ha posto l'accento sulla necessità di puntare tutto sulla cultura e di incrementare il numero di iscritti in un momento in cui l'Istat dichiara un aumento dei tassi di disoccupazione. "No comment" da parte del ministro in pectore. Un ulteriore comma del decreto chiarisce inoltre un importante aspetto: chi ha provveduto a effettuare un test di ingresso fino a 3 anni prima dello scorso settembre e non è riuscito a passare il test per pochi punti (con un margine che varia a seconda della Regione in cui si è svolta la prova) può richiedere il riconoscimento della prova e procedere ugualmente alla successiva iscrizione con lo stesso anno di appartenenza rispetto a quando ha svolto la prova. Entusiasti i rappresentanti delle associazioni che da anni si battono per l'abolizione del test: "E' un successo che ci appaga di anni di delusioni". Tuttavia l'applicazione potrebbe trovare un grande ostacolo politico, rappresentato dalla Lega che vuole ricorrere d'urgenza contro il decreto. Come ha dichiarato alla stampa l'onorevole di origine israeliana Takelà Terùn: "Troppi universitari possono rappresentare un costo statale insostenibile, dobbiamo ripartire questi fondi sul Federalismo. Inoltre troppi laureati potrebbero creare spinte emigratorie dai campi del sud verso il nord italia, con un rischio di squilibrio sociale che ovviamente non possiamo accettare". Tuttavia, la decisione rappresenta un importante passo avanti per il futuro e già tanti ragazzi sognano di accedere a facoltà dove il loro talento possa essere finalmente riconosciuto.
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31 marzo, 2010
Il ruolo delle chinasi RIP1 e RIP3 nell'Apoptosi TNF-indotta
Tempo fa in uno dei tanti post abbiamo parlato in modo molto completo dell'Apoptosi (qui il link all'articolo), inteso come un processo biologico fondamentale per l'omeostasi dei tessuti, ma anche come un complesso processo su base genetica che prevede l'interazione di numerosi fattori e l'innesco tramite numerose vie. E' opportuno tuttavia fare un'ulteriore precisazione, grazie ad un recente articolo della rivista "Science", in cui si è discusso del ruolo di alcune chinasi nella via estrinseca TNF mediata che porta all'apoptosi. Il fattore di necrosi tumorale (TNF) è una molecola pleiotropica con un ruolo cruciale nella stress cellulare durante l'infezione e nel corso di infiammazione, danno ai tessuti, e nel cancro. Il segnale TNF può portare a tre risultati distinti, ciascuno dei quali è determinato da diversi complessi di segnalazione: l'induzione del gene o la modalità "sopravvivenza", la modalità di "apoptosi", e la modalità di "necrosi".
La protein-chinasi del recettore interagente 1 (RIP1, la sigla "RIP" sta in questo caso per "kinases receptor-interacting protein 1") e RIP3 sono molecole chiave di segnalazione nella necrosi e sono regolate dalle caspasi e dall’ubiquitinazione. Inoltre, la stimolazione TNF induce la formazione di un necrosoma in cui è attivato RIP3 e interagisce con gli enzimi che controllano il flusso glicolitico e glutaminolitico. Il complesso mitocondriale necrosomatico induce la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) e la citotossicità, che suggeriscono un collegamento funzionale tra bioenergetica aumentato e necrosi. Inoltre, i meccanismi effettori altri anche contribuire alla necrosi TNF-indotta, come ad esempio l'assunzione di NADPH (forma ridotta di nicotinamide adenina dinucleotide fosfato) ossidasi e la successiva produzione di ROS a livello della membrana associati complesso recettore TNF I; mobilitazione di calcio; attivazione della fosfolipasi A2, lipossigenasi, e acido sfingomielinico, e destabilizzazione lisosomiale. Tuttavia, il legame tra RIP1 e RIP3 subcellulare e questi eventi rimane da stabilire. La regolamentazione dei RIP1-RIP3 e cascate a valle e la loro segnalazione apre nuove strade terapeutiche per il trattamento di patologie associate a perdita di cellule, come i danni da ischemia-riperfusione e neurodegenerazione, e i modi per stimolare percorsi alternativi immunogenica la morte delle cellule nel cancro.
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La protein-chinasi del recettore interagente 1 (RIP1, la sigla "RIP" sta in questo caso per "kinases receptor-interacting protein 1") e RIP3 sono molecole chiave di segnalazione nella necrosi e sono regolate dalle caspasi e dall’ubiquitinazione. Inoltre, la stimolazione TNF induce la formazione di un necrosoma in cui è attivato RIP3 e interagisce con gli enzimi che controllano il flusso glicolitico e glutaminolitico. Il complesso mitocondriale necrosomatico induce la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) e la citotossicità, che suggeriscono un collegamento funzionale tra bioenergetica aumentato e necrosi. Inoltre, i meccanismi effettori altri anche contribuire alla necrosi TNF-indotta, come ad esempio l'assunzione di NADPH (forma ridotta di nicotinamide adenina dinucleotide fosfato) ossidasi e la successiva produzione di ROS a livello della membrana associati complesso recettore TNF I; mobilitazione di calcio; attivazione della fosfolipasi A2, lipossigenasi, e acido sfingomielinico, e destabilizzazione lisosomiale. Tuttavia, il legame tra RIP1 e RIP3 subcellulare e questi eventi rimane da stabilire. La regolamentazione dei RIP1-RIP3 e cascate a valle e la loro segnalazione apre nuove strade terapeutiche per il trattamento di patologie associate a perdita di cellule, come i danni da ischemia-riperfusione e neurodegenerazione, e i modi per stimolare percorsi alternativi immunogenica la morte delle cellule nel cancro.
Proteina CCL21 e tumori "linfonodali": le ultime dalla rivista "Science"
I risultati di una ricerca, pubblicati sulla rivista "Science", stanno ipotizzando come certe cellule tumorali possono riuscire a sfuggire all'identificazione operata dal sistema immunitario imitando le caratteristiche dei linfonodi. Questa scoperta offre al mondo della ricerca nuove informazioni sul ruolo del sistema linfatico. L’UE ha sostenuto questo lavoro attraverso il Consiglio europeo della ricerca (CER), che è finanziato nell’ambito dell'ormai famoso programma "Idee del Settimo programma quadro" (7° PQ).
Lo studio, condotto da un team dell’Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) in Svizzera, ha dimostrato che i tumori sono in grado di sfuggire agli attacchi creando un microambiente tollerante e imitando le caratteristiche fondamentali dei linfonodi. “Il tumore inganna l’organismo facendogli credere di essere un tessuto sano”, ha spiegato la professoressa Melody Swartz, a capo del Laboratorio di bioingegneria linfatica e del cancro (LLCB) presso l’EPFL.
L’obiettivo del team dell’EPFL era quello di capire come i tumori inducono la tolleranza immunitaria, permettendo al tumore di svilupparsi e diffondersi. Hanno studiato modelli di melanoma (un tipo di cancro della pelle) nei topi per concentrarsi su una particolare proteina chiamata CCL21 (chemochina (motif C-C) legante 21) che normalmente si trova nei linfonodi sani. Questa proteina attrae i linfociti T (timo) e li programma per svolgere importanti funzioni immunitarie.
I ricercatori hanno trovato che alcuni tumori sono in grado di secernere questa proteina per creare tessuto simile a quello dei linfonodi sulla superficie esterna del tumore. I linfociti T sono quindi portati a credere che il tumore non sia un nemico da eliminare, il che permette al tumore di rimanere nascosto al sistema immunitario.
Si legge nella relazione: “Sosteniamo che alterando il microambiente del tumore, i tumori che secernono la CCL21 cambiano la risposta immunitaria da immunogenica a tollerogenica, facilitando in questo modo il progredire del tumore”. La dott.ssa Jacqueline Shields dell’EPFL ha inoltre dichiarato: “La scoperta che i tumori possono attrarre i linfociti T naive e i linfociti regolatori, ed istruirli, ha implicazioni importanti per l’immunoterapia del tumore”.
Dato il fatto che un tumore progredirà solo se elude le difese del sistema immunitario fin dall’inizio, la ricerca ha scoperto un modo per evitare che il tumore progredisca. Questo rappresenta un significativo passo avanti per lo sviluppo di cure per il cancro. Questi risultati fanno anche intravedere nuove possibilità di ricerca sul rapporto tra il sistema linfatico e la ricerca sul cancro.
Fonte: www.liquidarea.com e www.sciencemag.org
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Lo studio, condotto da un team dell’Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) in Svizzera, ha dimostrato che i tumori sono in grado di sfuggire agli attacchi creando un microambiente tollerante e imitando le caratteristiche fondamentali dei linfonodi. “Il tumore inganna l’organismo facendogli credere di essere un tessuto sano”, ha spiegato la professoressa Melody Swartz, a capo del Laboratorio di bioingegneria linfatica e del cancro (LLCB) presso l’EPFL.
L’obiettivo del team dell’EPFL era quello di capire come i tumori inducono la tolleranza immunitaria, permettendo al tumore di svilupparsi e diffondersi. Hanno studiato modelli di melanoma (un tipo di cancro della pelle) nei topi per concentrarsi su una particolare proteina chiamata CCL21 (chemochina (motif C-C) legante 21) che normalmente si trova nei linfonodi sani. Questa proteina attrae i linfociti T (timo) e li programma per svolgere importanti funzioni immunitarie.
I ricercatori hanno trovato che alcuni tumori sono in grado di secernere questa proteina per creare tessuto simile a quello dei linfonodi sulla superficie esterna del tumore. I linfociti T sono quindi portati a credere che il tumore non sia un nemico da eliminare, il che permette al tumore di rimanere nascosto al sistema immunitario.
Si legge nella relazione: “Sosteniamo che alterando il microambiente del tumore, i tumori che secernono la CCL21 cambiano la risposta immunitaria da immunogenica a tollerogenica, facilitando in questo modo il progredire del tumore”. La dott.ssa Jacqueline Shields dell’EPFL ha inoltre dichiarato: “La scoperta che i tumori possono attrarre i linfociti T naive e i linfociti regolatori, ed istruirli, ha implicazioni importanti per l’immunoterapia del tumore”.
Dato il fatto che un tumore progredirà solo se elude le difese del sistema immunitario fin dall’inizio, la ricerca ha scoperto un modo per evitare che il tumore progredisca. Questo rappresenta un significativo passo avanti per lo sviluppo di cure per il cancro. Questi risultati fanno anche intravedere nuove possibilità di ricerca sul rapporto tra il sistema linfatico e la ricerca sul cancro.
Fonte: www.liquidarea.com e www.sciencemag.org
Il ruolo di "soppressore globale del genoma" della proteina MeCP2 (Sindrome di Rett)
Un articolo pubblicato oggi online sul sito della rivista "Molecular Cell" suggerisce che MeCP2, la proteina chiave della sindrome di Rett, influenzi l'intero genoma dei neuroni piuttosto che agire come regolatore di specifici geni. La scoperta della funzione generalizzata o per così dire "globale" di MeCP2 viene dal laboratorio del professor Adrian Bird, all'Università di Edimburgo. Bird ha dato un contributo fondamentale alla ricerca nel campo della sindrome di Rett, a partire dalla clonazione della proteina MeCP2 nei primi anni '90, fino alla dimostrazione della reversibilità dei sintomi in topi affetti dalla malattia.
Storicamente, la proteina MeCP2 è stata sempre considerata un fattore di trascrizione, ma questi ultimi dati provenienti dal laboratorio di Bird dimostrano come MeCP2 sia la proteina più abbondante nel nucleo dei neuroni, dove raggiunge livelli da 100 a 1.000 volte più elevati rispetto ai tipici fattori di trascrizione. Nel nucleo, il numero di molecole di MeCP2 è simile a quello dei nucleosomi, le unità strutturali ripetitive fondamentali della cromatina, che a sua volta costituisce i cromosomi. Guardando la cosa da questa prospettiva, si può dire che c'è una quantità di MeCP2 sufficiente quasi per l'intero genoma.
Peter Skene, un ricercatore del laboratorio di Bird, primo firmatario dell'articolo, ha dimostrato con tecniche all'avanguardia che questa abbondanza di MeCP2 corrisponde con notevole precisione allo schema di metilazione del DNA della cellula. Skene ha osservato che la maggior parte delle regioni del genoma si lega a MeCP2, mettendo in dubbio il ruolo precedentemente assegnato alla proteina di fattore di trascrizione specifico per determinati geni. Questo potrebbe spiegare perché nell'ultimo decennio sono stati identificati con certezza così pochi geni bersaglio della proteina MeCP2.
"Nel cervello", ha spiegato il professor Bird, "ci sono molti tipi di neuroni con differenti funzioni, ma il dato interessante è che lo schema, il pattern con cui MeCP2 si lega ai cromosomi è in gran parte simile in tutti i neuroni. Questo porta a ipotizzare che il difetto neuronale causato dalla mutazione di questo gene interessi tutti i neuroni in maniera simile. Se realmente si tratta di un difetto generalizzato diffuso in molti neuroni, le cause della sindrome di Rett potrebbero essere meno complicate di quel che temevamo. Ma questa ipotesi deve ora essere verificata e approfondita da ulteriori studi"
In linea con la sua distribuzione in tutto il genoma, i ricercatori hanno riscontrato che MeCP2 influenza globalmente la compattazione di DNA all'interno della cellula, una funzione, questa, in cui sono coinvolte proteine chiamate istoni. Gli istoni funzionano come bobine attorno a cui il DNA si avvolge. Questo avvolgimento, o compattazione, consente a una catena di DNA di 180 centimetri di trovar posto all'interno di ciascuna delle nostre cellule. Ci sono due classi di istoni, gli istoni-core, e gli istoni linker. I primi, gli istoni-core si aggregano a formare le bobine attorno a cui il DNA si avvolge, somigliando a perline su di un filo. Gli istoni linker, invece, come l'istone H1, sigillano il DNA sulla bobina formata dagli istoni core. In questo modo, gli istoni linker agiscono come dei lucchetti che tengono fermo il DNA su questa struttura e impediscono l'accesso improprio al DNA. In assenza di MeCP2, la quantità di istone linker H1 raddoppia, suggerendo un tentativo di compensare la mancanza della proteina.
Il gruppo di Bird ha inoltre osservato un aumento dell'acetilazione degli istoni in neuroni carenti di MeCP2. Queste modificazioni portano a uno srotolamento delle "bobine" di cromatina e potenzialmente lasciano il DNA esposto a una espressione anomala. Ciò suggerisce che la proteina MeCP2 agisca come "istone alternativo" e abbia, in ultima analisi, il ruolo di soppressore globale del genoma.
"Sempre in accordo col fatto che MeCP2 agisce sull'intero genoma", aggiunge Skene, "abbiamo trovato generalizzate alterazioni della composizione e dell'attività della cromatina. Si è visto che in assenza di MeCP2 si verifica un aumento della trascrizione spuria (cioè di una trascrizione non preventivata) del cosiddetto "DNA spazzatura", che si trova fra un gene e l'altro. Questo sembra indicare che anziché avere come bersaglio specifici geni, MeCP2 funzioni piuttosto a livello genomico generalizzato, e possa agire come guardiano del genoma neuronale."
Fonte: MOLECULARLAB.IT
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Storicamente, la proteina MeCP2 è stata sempre considerata un fattore di trascrizione, ma questi ultimi dati provenienti dal laboratorio di Bird dimostrano come MeCP2 sia la proteina più abbondante nel nucleo dei neuroni, dove raggiunge livelli da 100 a 1.000 volte più elevati rispetto ai tipici fattori di trascrizione. Nel nucleo, il numero di molecole di MeCP2 è simile a quello dei nucleosomi, le unità strutturali ripetitive fondamentali della cromatina, che a sua volta costituisce i cromosomi. Guardando la cosa da questa prospettiva, si può dire che c'è una quantità di MeCP2 sufficiente quasi per l'intero genoma.
Peter Skene, un ricercatore del laboratorio di Bird, primo firmatario dell'articolo, ha dimostrato con tecniche all'avanguardia che questa abbondanza di MeCP2 corrisponde con notevole precisione allo schema di metilazione del DNA della cellula. Skene ha osservato che la maggior parte delle regioni del genoma si lega a MeCP2, mettendo in dubbio il ruolo precedentemente assegnato alla proteina di fattore di trascrizione specifico per determinati geni. Questo potrebbe spiegare perché nell'ultimo decennio sono stati identificati con certezza così pochi geni bersaglio della proteina MeCP2.
"Nel cervello", ha spiegato il professor Bird, "ci sono molti tipi di neuroni con differenti funzioni, ma il dato interessante è che lo schema, il pattern con cui MeCP2 si lega ai cromosomi è in gran parte simile in tutti i neuroni. Questo porta a ipotizzare che il difetto neuronale causato dalla mutazione di questo gene interessi tutti i neuroni in maniera simile. Se realmente si tratta di un difetto generalizzato diffuso in molti neuroni, le cause della sindrome di Rett potrebbero essere meno complicate di quel che temevamo. Ma questa ipotesi deve ora essere verificata e approfondita da ulteriori studi"
In linea con la sua distribuzione in tutto il genoma, i ricercatori hanno riscontrato che MeCP2 influenza globalmente la compattazione di DNA all'interno della cellula, una funzione, questa, in cui sono coinvolte proteine chiamate istoni. Gli istoni funzionano come bobine attorno a cui il DNA si avvolge. Questo avvolgimento, o compattazione, consente a una catena di DNA di 180 centimetri di trovar posto all'interno di ciascuna delle nostre cellule. Ci sono due classi di istoni, gli istoni-core, e gli istoni linker. I primi, gli istoni-core si aggregano a formare le bobine attorno a cui il DNA si avvolge, somigliando a perline su di un filo. Gli istoni linker, invece, come l'istone H1, sigillano il DNA sulla bobina formata dagli istoni core. In questo modo, gli istoni linker agiscono come dei lucchetti che tengono fermo il DNA su questa struttura e impediscono l'accesso improprio al DNA. In assenza di MeCP2, la quantità di istone linker H1 raddoppia, suggerendo un tentativo di compensare la mancanza della proteina.
Il gruppo di Bird ha inoltre osservato un aumento dell'acetilazione degli istoni in neuroni carenti di MeCP2. Queste modificazioni portano a uno srotolamento delle "bobine" di cromatina e potenzialmente lasciano il DNA esposto a una espressione anomala. Ciò suggerisce che la proteina MeCP2 agisca come "istone alternativo" e abbia, in ultima analisi, il ruolo di soppressore globale del genoma.
"Sempre in accordo col fatto che MeCP2 agisce sull'intero genoma", aggiunge Skene, "abbiamo trovato generalizzate alterazioni della composizione e dell'attività della cromatina. Si è visto che in assenza di MeCP2 si verifica un aumento della trascrizione spuria (cioè di una trascrizione non preventivata) del cosiddetto "DNA spazzatura", che si trova fra un gene e l'altro. Questo sembra indicare che anziché avere come bersaglio specifici geni, MeCP2 funzioni piuttosto a livello genomico generalizzato, e possa agire come guardiano del genoma neuronale."
Fonte: MOLECULARLAB.IT
Il gene GPC5 e il cancro ai polmoni: un fattore predisponente?
Ammalarsi di cancro ai polmoni e non aver mai toccato una sigaretta: è possibile ma c'è una spiegazione genetica. La "colpa" sarebbe di un gene, il "GPC5". Gli scienziati ritengono che una scarsa attività di questo gene sia responsabile della patologia. I ricercatori della Mayo Clinic College of Medicine di New York hanno prelevato campioni di Dna da 754 volontari che avevano fumato un massimo di 100 sigarette in tutta la loro vita.
In seguito i reperti sono stati analizzati alla ricerca di differenze genetiche che avvalorassero l'ipotesi di un maggior rischio a contrarre la malattia. Si è quindi proceduto a raccogliere dati relativi alla storia personale dei soggetti in esame: sono stati presi in considerazione fattori come le malattie respiratorie croniche, l'esposizione al fumo passivo e l'incidenza familiare del tumore ai polmoni. Grazie a questi criteri è stato possibile individuare due tratti di genoma che sembrerebbero dare una spiegazione chiara. Si suppone, infatti, che proprio queste due parti del genoma siano in grado di attivare o disattivare il GPC5. Altri test hanno rilevato che nell'adenocarcinoma, il più diffuso tra i tumori polmonari, l'attività del gene è del 50 per cento inferiore alla norma.
Per comprovare questa teoria gli scienziati americani hanno selezionato le 44 alterazioni genetiche più comuni reperite durante la prima fase dello studio e hanno suddiviso i portatori delle anomalie in due gruppi, a metà dei quali era già stato diagnosticato un tumore ai polmoni. I risultati hanno confermato in linea di massima le ipotesi degli studiosi. In seguito, un terzo studio realizzato su 530 pazienti ha ulteriormente fortificato le convinzioni dei ricercatori.
In un commento a latere dello studio pubblicato su The Lancet Oncology, il Dottor R. Govindan, della Scuola di Medicina della Washington University, sottolinea come "siano necessarie numerose e ulteriori ricerche per trovare conferma delle osservazioni preliminari sui tumori polmonari dei non-fumatori e che la medicina è ancora ben lontana dal comprendere come i rilievi evidenziati dallo studio possano essere messi in relazione con la predisposizione alla malattia".
Fonte: www.molecularlab.it
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In seguito i reperti sono stati analizzati alla ricerca di differenze genetiche che avvalorassero l'ipotesi di un maggior rischio a contrarre la malattia. Si è quindi proceduto a raccogliere dati relativi alla storia personale dei soggetti in esame: sono stati presi in considerazione fattori come le malattie respiratorie croniche, l'esposizione al fumo passivo e l'incidenza familiare del tumore ai polmoni. Grazie a questi criteri è stato possibile individuare due tratti di genoma che sembrerebbero dare una spiegazione chiara. Si suppone, infatti, che proprio queste due parti del genoma siano in grado di attivare o disattivare il GPC5. Altri test hanno rilevato che nell'adenocarcinoma, il più diffuso tra i tumori polmonari, l'attività del gene è del 50 per cento inferiore alla norma.
Per comprovare questa teoria gli scienziati americani hanno selezionato le 44 alterazioni genetiche più comuni reperite durante la prima fase dello studio e hanno suddiviso i portatori delle anomalie in due gruppi, a metà dei quali era già stato diagnosticato un tumore ai polmoni. I risultati hanno confermato in linea di massima le ipotesi degli studiosi. In seguito, un terzo studio realizzato su 530 pazienti ha ulteriormente fortificato le convinzioni dei ricercatori.
In un commento a latere dello studio pubblicato su The Lancet Oncology, il Dottor R. Govindan, della Scuola di Medicina della Washington University, sottolinea come "siano necessarie numerose e ulteriori ricerche per trovare conferma delle osservazioni preliminari sui tumori polmonari dei non-fumatori e che la medicina è ancora ben lontana dal comprendere come i rilievi evidenziati dallo studio possano essere messi in relazione con la predisposizione alla malattia".
Fonte: www.molecularlab.it
Si chiama "Mitotarget" il nuovo progetto online per la cura della Sla
Un nuovo sito web multilingue fornirà informazioni preziose alle persone che soffrono di sclerosi laterale amiotrofica (Sla). La nuova risorsa online, descritta dal notiziario europeo Cordis, fa parte del progetto “Mitotarget” che sta indagando sulle cause della Sla, finanziato dall'Ue (ha ricevuto un finanziamento di 6 milioni di euro). Il gruppo di ricerca auspica che il sito web possa diventare il principale punto di riferimento per chiunque voglia reperire o condividere informazioni circa la Sla, vale a dire medici, infermieri, pazienti e il pubblico generale. La Sla, conosciuta anche come malattia di Lou Gehrig, dopo che fu diagnosticata alla star americana del baseball nel 1939, è una patologia neurodegenerativa letale, che causa l'atrofia progressiva dei neuroni motori (cellule nervose) nel sistema nervoso centrale, che controllano il movimento e il coordinamento muscolare. Si tratta di una patologia poco conosciuta. Attualmente vi è un solo farmaco approvato per il trattamento e che riesce solo a prolungare la vita del paziente di circa tre mesi. “Mitotarget” che è un acronimo per “Mitochondrial dysfunction in neurodegenerative diseases: towards new therapeutics” è un progetto triennale al quale partecipano 17 partner con sede in cinque paesi dell'Ue - ovvero Belgio, Germania, Francia, Paesi Bassi e Regno Unito - il cui obiettivo è appunto lo studio approfondito dei legami tra la disfunzione mitocondriale e lo sviluppo della Sla. La disfunzione mitocondriale svolge un ruolo importante nello sviluppo delle malattie neurodegenerative sebbene non è ancora del tutto chiara la sua azione in tale processo. Lo sviluppo del nuovo strumento web è stato coordinato dall'azienda farmaceutica Trophos. "Il consorzio Mitotarget auspica di sviluppare al più presto possibile trattamenti per la Sla, una malattia rara, ma terribile e fatale", ha dichiarato l'amministratore delegato della Trophos Damian Marron. "Vogliamo semplificare le cose per chi soffre di questa malattia - ha continuato - ma anche per le altre persone coinvolte affinchè diventi più facile per tutti scoprire e condividere informazioni sulla Sla. Ci auguriamo che questo possa accelerare il processo di scoprire una cura, nonchè aiutare tutti coloro la cui vita è stata devastata da questa terribile malattia". Lo scienziato britannico Stephen Hawking, che è il patron della Motor Neurone Disease Association (Mnda), ha accolto con favore il nuovo sito: "E' essenziale dare il maggior sostegno possibile alle persone a cui viene diagnosticata la Sla. Devono poter vivere il più a lungo possibile nel modo migliore possibile". "E' incoraggiante - ha proseguito - il fatto che, grazie al supporto dell'Ue, il consorzio “Mitotarget”' riesca a offrire sostegno pratico online a tutte le persone affette da Sla e a sviluppare cure per trattare questa malattia".
Fonte: Cordis.it e Agi.it
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Fonte: Cordis.it e Agi.it
27 marzo, 2010
Herbalife network: a portal dedicated to herbalife products
Herbalife International is a company founded in 1980 by Mark Reynolds Hughes, Herbalife products consist of food supplements. The company offers a system for weight control based on the integration of the normal diet with nutritional meal replacement products with added vitamins and fiber, to be consumed in the performance of nutrition programs which also requires an adequate consumption of water and a suitable exercise daily when possible. All the products marketed by "Herbalife" products are not producers but by third parties. A study recently published in a newspaper states that the composition of products are expected as the main ingredient of soy derived substances.
The company has acquired, since 1980, over 30 million consumers of its products in over 70 countries, having obtained its approval of the respective ministries of health, however, Herbalife products are known as among the most "controversial" is to judge their effectiveness, both for the complex system of sales. Sellers are not required to have training in the medical field, in fact, Herbalife Distributor simply sell the product that has a regular label that says, according to law, the way of use.
Basically the herbal nutrition network is based on a complex multilanguage portal dedicated to the chain of distribution of herbal products. Anyone who wants to enter the chain as a Herbalife distributor can click in the "Join" and thus join the system, providing their own data and conclude the sale. The site also provides for the retailer the ability to instantly create a website where market or acquired, in fact, simply click on "Retail Websites" and get an idea of what to do to get a personal website dedicated to the product and related site basis.
The site is also a landmark day for those who take these products and want to learn more about the various information acquired. Areas "Testimonials" and "FAQ" you can access information.
There could be a lot to talk about but I do not trust very much about these kind of products and I rather prefer to let you take a look by yourself. For more information please visit http://herbal-nutrition.net
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25 marzo, 2010
Niente da fare: la riforma della Sanità di Obama torna alla Camera
Niente da fare per la riforma sanitaria di Barack Obama, che neanche il tempo di essere stata ufficialmente firmata trova un nuovo ostacolo alla sua applicazione. Dopo la storica approvazione alla Camera di martedi scorso arriva la necessità di una ulteriore votazione per la sua approvazioneper a causa di un "vizio di forma legislativo". Il merito di tale vizio va ovviamente ai repubblicani e alla ferrea resistenza opposta all'approvazione di questa riforma che viene vista dalla vasta fascia benestante della popolazione statunitense come un "suicidio economico". Repubblicani, oligarchi, imprese finanziarie, banche e assicurazioni: un vasto fronte comune che si oppone al passaggio della legge e che grazie alla decisione odierna può rimettere tutto nuovamente in gioco. "Ci dispiace per i più deboli ma non lascieremo che lo stato vada incontro alla più grave crisi finanziara della sua storia" affermano alcuni dei sostenitori anti-Obama per giustificare la loro ferma opposizione, impauriti soprattutto per gli alti costi che l'introduzione di una sanità accessibile a tutti richiede e per l'inevitabile ridimensionamento economico che l'industria assicurativa subirà negli anni futuri.
La legge sulla riforma sanitaria sarà quindi rinviata davanti alla Camera dei rappresentanti per un nuovo voto su alcuni emendamenti a causa di un "vizio procedurale". "Dopo ore di tentativi di bloccare il testo, i repubblicani hanno trovato due disposizioni relativamente minori che costituiscono delle irregolarità nella procedura del Senato e dobbiamo rinviare il testo davanti alla Camera dei rappresentanti" ha spiegato il portavoce democratico del Senato Harry Reid. Il testo è stato votato domenica alla Camera dei rappresentanti dopo mesi di difficili negoziati e la legge è stata approvata con 219 voti a favore e 212 contrari. Obama ha firmato la legge alla Casa Bianca martedì e mercoledì il Senato ha avviato il dibattito su un pacchetto di emendamenti chiesto dalla Camera dei rappresentanti al momento di avviare i negoziati prima dell'adozione del testo. L'adozione del pacchetto deve chiudere il processo legislativo. Il portavoce di Reid, Jim Manly, ha rivelato che le irregolarità sollevate dai repubblicani riguardano "l'istruzione superiore" senza aggiungere altri dettagli, ha tuttavia specificato come "c'è fiducia che la Camera dei rappresentanti potrà risolvere i problemi e varare la legge senza ulteriori indugi".
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La legge sulla riforma sanitaria sarà quindi rinviata davanti alla Camera dei rappresentanti per un nuovo voto su alcuni emendamenti a causa di un "vizio procedurale". "Dopo ore di tentativi di bloccare il testo, i repubblicani hanno trovato due disposizioni relativamente minori che costituiscono delle irregolarità nella procedura del Senato e dobbiamo rinviare il testo davanti alla Camera dei rappresentanti" ha spiegato il portavoce democratico del Senato Harry Reid. Il testo è stato votato domenica alla Camera dei rappresentanti dopo mesi di difficili negoziati e la legge è stata approvata con 219 voti a favore e 212 contrari. Obama ha firmato la legge alla Casa Bianca martedì e mercoledì il Senato ha avviato il dibattito su un pacchetto di emendamenti chiesto dalla Camera dei rappresentanti al momento di avviare i negoziati prima dell'adozione del testo. L'adozione del pacchetto deve chiudere il processo legislativo. Il portavoce di Reid, Jim Manly, ha rivelato che le irregolarità sollevate dai repubblicani riguardano "l'istruzione superiore" senza aggiungere altri dettagli, ha tuttavia specificato come "c'è fiducia che la Camera dei rappresentanti potrà risolvere i problemi e varare la legge senza ulteriori indugi".
24 marzo, 2010
Briciole di Medicina (13° Puntata) – L'Apoptosi
Dagli inizi degli anni ’90 la ricerca sull'apoptosi ha visto una crescita spettacolare. Oltre alla sua importanza come fenomeno biologico, ha acquisito un enorme valore medico, infatti processi difettosi di apoptosi riguardano numerose malattie. Una eccessiva attività apoptotica può causare disordini da perdita di cellule (si vedano ad esempio alcune malattie neurodegenerative, come il morbo di Parkinson), mentre una apoptosi carente può implicare una crescita cellulare incontrollata, meccanismo alla base delle neoplasie, oppure una disregolazione del sistema immunitario, come avviene in certe malattie autoimmuni.
FUNZIONI DELL'APOPTOSI
Questo processo biologico trova applicazione in risposta a numerose condizioni o stimoli, quali:
1) Nel danno cellulare e nell’infezione: l'apoptosi può avvenire quando una cellula è danneggiata oltre le proprie capacità di riparazione, oppure infettata da un virus. Il segnale apoptotico può venire dalla cellula stessa, dal tessuto circostante o da cellule del sistema immunitario. La proteina p53 (un tetramero) svolge la sua funzione legando il DNA e se la capacità apoptotica di una cellula è danneggiata (ad esempio a causa di una mutazione), oppure se è stata infettata da un virus in grado di bloccare efficacemente l'inizio della cascata apoptotica, la cellula danneggiata continuerà a dividersi senza limiti, trasformandosi in un cancro. Un tipico esempio di come un virus possa bloccare questo meccanismo inducendo tumore è dato dal Papilloma virus umano (HPV). Il HPV esprime due oncogeni: E6 stimola la degradazione della proteina p53, che è una chiave fondamentale della linea apoptotica, attraverso un sistema proteolitico mediato da ubiquitina ed E7 si lega al prodotto del gene RB (gene soppressore tumorale) inibendo la sua azione antiproliferativa. In questo modo si ha lo sviluppo del carcinoma cervicale. Nella risposta immunitaria al virus l’azione citotossica dei linfociti T CD8 si estrinseca mediante l’induzione all’apoptosi nelle cellule “target” (cellule neoplastiche o cellule infettate da virus) tramite formazione di pori di membrana (per azione delle “perforine”) e in seguito al rilascio di sostanze che bypassano i processi di attivazione della normale via apoptotica. Si hanno poi alcuni esempi di apoptosi in forme patologiche lievi, ad esempio nell’epatite cronica attiva dove nelle fasi iniziali si hanno le necrosi a morso di tarma (pierce meal) che sono delle necrosi distribuite nel lobo epatico, ma non sono necrosi vere e proprie perché sono poche cellule che muoiono e muoiono per apoptosi.
2) Nella risposta allo stress o ai danni al DNA: condizioni di stress, quali la mancanza di nutrienti, oppure il danneggiamento del DNA dovuto a molecole tossiche (es: idrocarburi policiclici) o all'esposizione a UV o radiazioni ionizzanti (raggi gamma e raggi X) ma anche condizioni di ipossia, possono indurre una cellula ad iniziare l'apoptosi.
3) Nell'omeostasi cellulare: in un organismo adulto il numero delle cellule contenute in un organo deve rimanere costante entro un certo margine. Le cellule del sangue e degli epiteli di rivestimento, ad esempio, sono costantemente rinnovate a partire dai loro progenitori staminali; ma la proliferazione è compensata da una costante morte cellulare. In un organismo umano adulto attorno ai 50-70 miliardi di cellule muoiono ogni giorno a causa dei processi apoptotici. In un anno la massa delle cellule ricambiate è pari al peso del corpo stesso. L'omeostasi è mantenuta quando la consistenza delle mitosi (proliferazione cellulare) in un tessuto è bilanciata dalla morte di un numero equivalente di cellule. L’apoptosi è responsabile del continuo rinnovamento che si ha a livello di alcuni epiteli (gastrointestinale), si ha perdita delle cellule superficiali e la neoformazione di cellule sottostanti. I polimorfonucleati neutrofili vivono 24 ore e poi muoiono per apoptosi; nelle atrofie fisiologiche c’è tutto un rinnovo di cellule che avviene con questo meccanismo, stessa cosa avviene nell’invecchiamento. Anche nel ciclo mestruale ci sono delle cellule che muoiono per apoptosi, sia a livello dell’endometrio che della ghiandola mammaria. Rientrano nell’apoptosi anche quei fenomeni che si hanno in seguito ad uno stimolo iperplastico, in quelle situazioni in cui si ha stimolo alla crescita (ipertrofia cardiaca, epatica, ecc.), quando lo stimolo di iperproliferazione viene a cessare l’organo deve tornare ad avere le sue dimensioni primitive e se non servono più le cellule ipertrofiche queste devono essere eliminate.
4) Nello sviluppo embrionale: la morte cellulare programmata è parte essenziale dello sviluppo dei tessuti sia nelle piante che nei metazoi. Ricerche sugli embrioni di pollo – in particolare sullo sviluppo del tubo neurale – hanno suggerito come la proliferazione selettiva delle cellule, combinata con un'altrettanto selettiva apoptosi, disegni le architetture dei tessuti nei vertebrati durante lo sviluppo. Durante lo sviluppo dell'embrione di un vertebrato, le cellule della notocorda producono un gradiente di una molecola segnale detta Sonic hedgehog (Shh): questo gradiente dirige la formazione e lo sviluppo del tubo neurale. Le cellule che ricevono Shh (attraverso il recettore di membrana Patched1 o Ptc1) sopravvivono e proliferano. In assenza di Shh, la parte intermebrana (carbossi-terminale) del medesimo recettore si lega alla caspasi-3, e tale legame fa sì che venga esposto un dominio pro-apoptotico.
5) Nella regolazione delle cellule del sistema immunitario: i recettori di membrana dei linfociti B e T immaturi non sono fatti su misura per coincidere con antigeni conosciuti. Al contrario, sono generati attraverso un processo altamente variabile che si esprime in una immensa varietà di recettori, capace di legarsi con uno stupefacente numero di forme molecolari. Ciò significa che la maggior parte di questi linfociti immaturi sono o inefficaci (dacché i loro recettori non legano alcun antigene con significato) oppure pericolosi per l'organismo medesimo, perché i loro recettori sono complementari a molecole normalmente presenti nell'organismo. Se questi linfociti fossero rilasciati senza ulteriori processi essi diventerebbero auto-immuni attaccando cellule sane dell'organismo. Per evitare tale scenario il sistema immunitario ha sviluppato un processo di eliminazione dei linfociti inefficaci o auto-tossici attraverso la via apoptotica. Le cellule necessitano di un continuo stimolo alla sopravvivenza. Nel caso dei linfociti T, durante la loro maturazione nel timo, il segnale di sopravvivenza dipende dalla capacità di legare antigeni estranei. Quelli che falliscono il test, ossia circa il 97% dei neoprodotti, sono destinati a morire. I sopravvissuti sono sottoposti ad un ulteriore test di auto-tossicità, quelli che risultano altamente affini a molecole proprie dell'organismo vengono ugualmente avviati all'apoptosi.
6) Nell’uso di certi farmaci: un esempio di stimolo farmacologico che può agire sulle cellule inducendo apoptosi è dato dalle terapie con glucocorticoidi che se assunti per lungo tempo danno immunodepressione essendo in grado di indurre apoptosi interagendo con i recettori citoplasmatici che portano alla produzione di caspasi in presenza di ioni calcio e all’attivazione di endonucleasi con morte cellulare. Altri farmaci vengono utilizzati nella oncoterapia in quanto possono indurre le cellule neoplastiche a entrare in apoptosi e favoriscono in tal modo l’eliminazione di un tumore.
SEGNI MORFOLOGICI TIPICI DI APOPTOSI E FASI DI QUESTO PROCESSO
Una cellula in apoptosi mostra evidenti caratteristiche morfologiche individuabili al microscopio e che appaiono seguendo un preciso ordine temporale. E’ possibile descrivere le varie fasi del processo apoptotico:
1- Fase della separazione: La cellula diventa sferica e perde contatto con le cellule adiacenti. Questo avviene perché le proteine del citoscheletro vengono digerite da specifiche peptidasi (chiamate caspasi) che sono state attivate all'interno del citoplasma. La cellula deve essere separata da quelle circostanti, le giunzioni hanno funzione molto importante, dentro presentano delle proteine, le connessine che sono quelle che servono per la trasmissione dei segnali neuroendocrini, il fatto che vengano tagliate le giunzioni, non vuol solo dire che si rompe l’impalcatura fra le cellule, ma vuol dire eliminare quella che è la trasmissione di tutti i segnali. Tagliata la giunzione, la cellula assume aspetto tondeggiante, si appiattisce e comincia a perdere i microvilli e ogni specializzazione di membrana presente.
2- La cromatina comincia ad essere degradata e condensata (il nucleo al microscopio risulta eterocromatico). si ha dilatazione del RE con produzione di vescicole dal reticolo endoplasmatico liscio che poi si spostano e si fondono con la membrana; I mitocondri in questa fase sono ancora perfettamente funzionanti, consumano O2 e producono energia (a differenza della necrosi dove i mitocondri sono subito degradati).
3- La cromatina continua il processo di degradazione frammentandosi in tipici frammenti lunghi 200 paia di basi circa, e si ha la condensazione in corpi addossati al nucleolemma. A questo punto la doppia membrana che confina il nucleo appare ancora completa; tuttavia caspasi specializzate sono già ad uno stadio avanzato di degradazione delle proteine dei pori nucleari ed hanno iniziato la degradazione delle lamine, le proteine che “foderano” l'interno della membrana nucleare. Va notato che, mentre il primo stadio di condensazione della cromatina è stato osservato in cellule non apoptotiche, questo stadio avanzato (chiamato picnotico) è considerato preludio dell'apoptosi.
4- Fase di segmentazione: Il nucleolemma diventa discontinuo e le molecole di DNA sono frammentate, il processo è denominato come “carioressi”. La carioressi o carioclasi è una forma di degenerazione della cellula, che consiste nella frammentazione del nucleo cellulare in diverse parti di grandezza variabile, che vanno a depositarsi sulla faccia interna della membrana cellulare. Il nucleo si rompe in alcuni “corpi cromatinici” o “unità nucleosomiali”. Non c’è dispersione del nucleo che si frammenta ma viene mantenuto all’interno della membrana nucleare. Inizia poi la segmentazione citoplasmatica, si formano delle incisure nella membrana che attraversano tutto lo spessore della cellula e portano alla formazione di numerose vescicole contenenti frammenti cellulari che sono i corpi apoptotici o blebs (“Processo di Blebbing”). Quest’ultimi conterranno dei pezzi di nucleo circondati dalla membrana nucleare, del citoplasma, dei mitocondri funzionanti, il citoplasma potenzialmente potrebbe ancora funzionare. Questo fenomeno lo si osserva fisiologicamente nel nostro organismo, le piastrine si formano per frammentazione del cariocita, e questo è un meccanismo analogo alla seconda fase della apoptosi che è fisiologico.
5- Fase della fagocitosi: il corpo apoptotico deve essere eliminato per fagocitosi da parte del macrofago. I corpi apoptotici sono eliminati anche dalle cellule circostanti, quelle epiteliali sono in grado di fagocitare questi corpi, solitamente questo fatto non è proprio delle cellule epiteliali.
SEGNI BIOCHIMICI DI UNA SICURA ELIMINAZIONE: i segnali EAT ME
La cellula morente che si avvia all'ultimo stadio dell'apoptosi, espone sulla membrana plasmatica dei segnali “eat me” (letteralmente, mangiami), come la fosfatidilserina. Normalmente la fosfatidilserina, fosfogliceride, si trova nello strato citosolico della membrana plasmatica, ma, durante l'apoptosi, è ridistribuita anche sulla faccia extracelluare da un'ipotetica (non ancora isolata) proteina detta “scramblase” (traducibile dall'inglese come “l' enzima che mette in disordine”). Fagociti necrofagi, come i macrofagi, hanno recettori specifici per la fosfatidilserina. La rimozione delle cellule morte è necessaria per prevenire la risposta infiammatoria. Altri recettori presenti sui macrofagi sono quelli che riconoscono le asialoglicoproteine e la vitronectina.
LE VIE DELL’APOPTOSI
Gli aspetti morfologici del processo sono il risultato di azioni biochimiche operate, direttamente o indirettamente, su strutture cellulari diverse da cistein-proteasi con specificità per residui di acido aspartico che vanno sotto il nome di caspasi. Alcune di queste sono dette “esecutrici” mentre altre hanno la funzione di attivare le caspasi esecutrici e vengono denominate “iniziatrici”. Come per tutti i processi biologici essenziali esiste una ridondanza di vie che portano all’apoptosi. Sia la via estrinseca che quella intrinseca hanno in comune l'attivazione degli effettori centrali dell'apoptosi, un gruppo di proteasi (specifiche per cisteine e aspartati) chiamate caspasi, che dirigono la distruzione degli elementi strutturali (citoscheletro) e funzionali (organuli) della cellula.
I messaggi pro-apoptotici provenienti dall'esterno della cellula (induttori estrinseci) sono dati dal TNF-alfa e dal ligando FAS.
Il messaggi pro-apoptotici provenienti dall'interno della cellula (induttori intrinseci) costituiscono una risposta allo stress, come la mancanza di nutrienti o un danno esteso al DNA.
LA VIA ESTRINSECA DELL’APOPTOSI
La via estrinseca dipende da fattori esterni che operano attraverso recettori situati sulla membrana plasmatica e appartenenti alla “superfamiglia di recettori di morte cellulare”, quali FAS/CD95 e TNF-R1.
Il fattore di necrosi tumorale (Tumor Necrosis Factor o TNF), una proteina di 157 amminoacidi con funzione di segnale intercellulare (appartenente alla classe delle citochine), è prodotta principalmente dai macrofagi, ed è il principale mediatore estrinseco dell'apoptosi. La membrana cellulare ha due recettori specializzati per TNF: TNF-R1 e TNF-R2. Il legame del TNF al TNF-R1 è considerato l'innesco della via che attiva le caspasi. Il legame tra TNF e apoptosi dimostra il perché una produzione anormale di TNF giochi un ruolo fondamentale in varie malattie umane, specialmente in quelle autoimmuni, come il diabete e la sclerosi multipla.
Il TNF-alfa legandosi a TNF-R1 determina la trimerizzazione del recettore che cambia conformazione molecolare e in tal modo lega il fattore TRADD (TNF-R Associated Death Domain);
Questo complesso molecolare può a sua volta legare FADD (effetto PROapoptotico) o TRAF (effetto ANTIapoptotico e pro-proliferativo). Precisamente può:
1. Associarsi a FADD e in questo caso si ha apoptosi (vedi dopo)
2. Associarsi a TRAF (TNF-R Associated Factor 2) e allora si attivano altre 2 vie:
1- Attivazione del fattore nucleare NF-KB che è molto importante nell’attivazione della sintesi delle CK e anche nelle neoplasie e recentemente è stato provato che è l’anello di congiunzione tra infiammazione e neoplasie. Questi è bloccato nel citoplasma da un inibitore che se viene fosforilato dalle chinasi NIG o LIG (la cui espressione è aumentata da TRAF) e si disattiva rilasciando appunto il fattore NF-KB, il quale una volta libero può entrare nel nucleo e attivare i geni che favoriscono la proliferazione.
2- Attivazione di una Janus-chinasi JNK, attivata durante lo stress, che attiva AP-1 e anche AP-2, fattori di trascrizione che attivano l’espressione genica e favoriscono la proliferazione.
Esiste una terza via estrinseca che sembra regolare l’apoptosi: ci sono ligando che sono correlati o meglio simili a TNF-R e sono detti Ligandi TRAIL (TNF Related Apoptosis Inducine Ligand), che fanno parte della famiglia del TNF. Ci sono 4 tipi di recettori per i ligandi Trail:
1- Recettore DR4 e Recettore DR5 che si comportano in maniera simile a FAS favorendo l’apoptosi
2- Recettore DCR1 e Recettore DCR2: DC sta per Decoy (recettori trappola) e sono recettori che mancano della porzione citoplasmatica e questo è un meccanismo usato per ridurre gli effetti di un ligando su di una cellula, poiché il legame viene smorzato dall’assenza della parte che “interpreta” il segnale biologico. Nella via in cui sono coinvolti i ligando TRAIL con i recettori DR4 o DR5 non si conosce la proteina adattatrice ma si ha sempre la trimerizzazione con attivazione della caspasi 10 che a sua volta attiva la caspasi 3, caspasi a valle che può essere attivata dalle caspasi 8, 9 e 10.
Il recettore Fas (o Apo-1 o CD95), è un altro recettore dei segnali apoptotici estrinseci ed appartiene alla superfamiglia dei recettori TNF. Il ligando di Fas (FasL o Fas Ligand) è una proteina transmembrana ed è parte della famiglia dei TNF.
Il legame di 3 molecole di FAS Ligand con il recettore lo fa trimerizzare, si modifica nella sua conformazione e crea un dominio a cui si lega il fattore FADD (Fas-associated protein with death domains) con attivazione della procaspasi8 a caspasi8. FADD può legarsi nel recettore sia a livello della faccia interna che esterna che a livello dello spazio tra le due subunità. Il complesso che si viene a formare dato da FAS-FADD-Procaspasi8 prende il nome di complesso DISC (Death Inducine Signaling Complex) che è un complesso di segnalazione che induce apoptosi.
Il legame con il ligando provoca la formazione di un complesso molecolare che recluta attraverso una proteina adattatrice chiamata Proteina FADD molte molecole di procaspasi 8. Queste ultime vengono attivate con un processo di “induzione per prossimità” (lo stesso meccanismo di azione dei prioni). La caspasi 8 attivata agisce sulla procaspasi 3 inattiva e quest’ultima viene proteolisata formando la caspasi 3 attiva che agisce sui substrati sensibili.
Uno di questi substrati è un enzima, la desossiribonucleasi caspasi dipendente (enzima CAD) che si trova nel citosol legata a un carrier inibitore. La caspasi 3 distacca l’inibitore e rilascia la nucleasi che trasloca nel nucleo e può così attuare una degradazione de nucleosomi portando a una particolare frammentazione del DNA con frammenti di circa 180 paia di basi, il fenomeno è noto anche come “scaletta del DNA” ed è ritenuto un marcatore di apoptosi (ma non è del tutto corretto perché tale fenomeno si può verificare anche in certe forme di necrosi).
Altri bersagli delle caspasi sono proteine della matrice nucleare (lamine) responsabili della coartazione nucleare e proteine del citoscheletro (fodrina, gelsolina) responsabili dell’alterazione della forma cellulare.
La degradazione di poli-ADP-ribosio polimerasi (PARP-1) che è pare un bersaglio della caspasi abolisce sia la sua funzione di enzima del riparo di DNA che quella di inibizione delle endonucleasi esercitata dal suo prodotto: le endonucleasi presenti nel nucleo sono quindi pienamente attive.
Nell’apoptosi assume particolare importanza un enzima che da un lato è un regolatore dell’apoptosi e dall’altro è un substrato delle caspasi, il poli-ADP-ribosio polimerasi o enzima PARP, che interviene nella riparazione del Dna per la sua proprietà di riconoscere le rotture del Dna, legarsi al sito di rottura e richiamare molecole di poli-ADP-ribosio (usando il NAD come substrato energetico) e di determinare la polimerizzazione tramite alcune proteine accettrici che sono le proteine riparatrici del DNA. Questo enzima ha una struttura complessa ed è una proteina multifunzione che comprende 3 domini:
1) Il DNA binding domain (DBD), cioè un dominio N-terminale che lega il DNA.
2) un dominio C terminale catalitico che polimerizza il poli-adp-ribosio
3) un dominio centrale di automodificazione in grado di far assumere alla molecola una conformazione differente a seconda dello stato di attivazione
La PARP è uno dei principali target delle caspasi e viene idrolizzata in particolare dalla caspasi 3 a livello di un sito specifico per cui viene divisa in 2 frammenti e così essa non è più in grado di svolgere la sua funzione di riparazione del DNA. In particolare il DBD viene separato dal suo dominio catalitico con l’inattivazione dell’enzima. La sua graduale inattività è agevolato anche dal fatto che l’alterazione del DNA favorisce l’attivazione di una chinasi DNA-dipendente cioè di un enzima che favorisce la fosforilazione della p53 rendendola più stabile nella sua funzione di attivatore dell’apoptosi, intensificando così il processo di inattivazione del PARP.
Quando il DNA viene lesionato il PARP, che funge da sensore, si lega insieme ad altre molecole che formano il complesso detto “Riparosoma” al DNA, ma quando il DNA è danneggiato in maniera eccessiva e la cellula rischia di trasmettere la mutazione alle cellule figlie viene attivata la via intrinseca e la PARP è idrolizzata dalle caspasi 3 o 7 (caspasi effettrici) con formazione di 2 domini, quello più grande che resta all’interno del riparosoma e un dominio più piccolo che è il DBD che comunque si lega al Dna danneggiato e impedisce così per competizione sterica che il complesso riparosoma si leghi al Dna. Un’eccessiva attivazione della PARP può determinare morte della cellula non tanto per apoptosi ma per deplezione di energia. Infatti se il danno al Dna è di lieve entità si ha l’attivazione della PARP con poli-ADP-ribosilazione a spese del NAD, tuttavia se il danno è massivo si ha una overattivazione di PARP che recupera una maggiore quota di NAD dall’ATP quindi deplezione dell’enzima e morte cellulare.
La via più importante di rilascio di AIF parte dall’attivazione dell’enzima nucleare PARP-1 che normalmente prende parte alla replicazione al riparo del DNA. In risposta a stress tossici per il genoma la attività di PARP-1 aumenta considerevolmente: questa attivazione sembra cruciale per mantenere l’integrità del genoma ma se è eccessiva o prolungata scatena il rilascio della proteina AIF dai mitocondri. AIF a sua volta causa il rilascio di citocromo C e quindi la serie di eventi che abbiamo descritto nella via intrinseca dell’apoptosi. Traslocando nel nucleo AIF induce anche condensazione di cromatina e apoptosi attraverso una via caspasi-indipendente. Il ruolo di PARP-1 nell’apoptosi è sottolineato dal fatto che la sua inibizione o la delezione del gene PARP-1 attenua o sopprime i fenomeni di apoptosi. In particolare si è osservato che la soppressione di PARP-1 può proteggere contro i danni da ischemia, infiammazione, shock settico.
In certi tipi cellulari la caspasi 8 non è sufficientemente attiva per agire sulla caspasi 3 ma esercita la sua attività su di una proteina, la “Proteina Bid”, che è esclusivamente citosolica e che viene troncata dalla caspasi 8 quindi è traslocata nei mitocondri dove induce il rilascio del citocromo C, cioè stabilisce un legame con la via intrinseca che ha essenzialmente origine mitocondriale.
Le Caspasi sono proteine denominate in tal modo perché “C” sta per Cisteina (il sito catalitico ha la Cys), “Asp” sta per Aspartato (perché agiscono sui residui di aspartato) e “asi” sta per proteasi. Proprio per questo la degradazione de DNA nell’apoptosi è ordinata con frammentazione al livello internucleosomale in quanto gli enzimi agiscono su siti specifici rappresentati dai residui di aspartato. Le caspasi usano “proteine target” rappresentate dalla PARP, dalla proteina dell’RB (che impedisce il passaggio del ciclo cellulare da G1 a S perché lega il fattore di trascrizione F2 e non può farlo se fosforilato e quindi quando questo fattore è fosforilata si ha proliferazione cellulare). Anche le lamine nucleari sono substrati delle caspasi, esse danno sostegno al nucleo e appartengono ai filamenti intermedi di 4° tipo del citoscheletro. Altri substrati sono la proteinchinasi DNA-dipendente, subunità maggiore del complesso C di replicazione del DNA, e un altro è una componente del fattore di frammentazione del DNA A45, dimero di cui le caspasi idrolizzano al subunità 45 e ciò comporta la frammentazione internucleosomale tipica dell’apoptosi.
Esistono 2 classi di caspasi:
1) Caspasi iniziatrici (“8” per la via estrinseca e “9” per la via intrinseca), inducono attivazione delle procaspasi a valle mediante un processo di aggregazione delle stesse e quindi si ha un cambiamento conformazione e autoclivaggio e quindi le caspasi si attivano una dopo l’altra e si ha quella che si dice “cascata”
2) Caspasi effettrici che sono in grado di idrolizzare molti substrati.
Le Caspasi sono state scoperte principalmente in base alla loro omologia con i Geni CED del microrganismo Coenerabitis Elegans, un verme nematode. E’ stato scoperto un gene, il CED3, che è responsabile dell’apoptosi nel neonato di C.E. ed è correlato con la cistein proteasi IL1-beta convertine enzyme o enzima ICE Caspasi-1 (altro punto di unione con l’infiammazione).
In questo nematode ci sono 3 geni chiave CED3, CED4 e CED9. Il CED3 e il CED4 attivano l’apoptosi mentre il CED9 è una proteina regolatrice e invece inibisce tale processo.
Nell’uomo si hanno delle proteine molto simili a CED9 e sono codificati da geni della famiglia BCL-2 che hanno come proteina di riferimento bcl2 che attiva in maniera significativa la proliferazione cellulare (omologa a CED9). Bcl2 è un protoncogene e così importante che la sua mutazione è alla base della leucemia di Abelton e inoltre è implicata nella traslocazione 9->22 in cui si forma una proteina di fusione della leucemia mieloide. Il meccanismo dell’apoptosi è conservato dai nematodi, ai mammiferi. Il CED3 è analogo della caspasi 3 e il CED4 è omologo di APAF1 ed entrambi attivano l’apoptosi e sono inibiti da CED9 e a sua volta una proteina, p35, blocca la morte cellulare e attiva CED9. Nei mammiferi il posto di CED9 è preso da bcl2 e il meccanismo rimane uguale.
La procaspasi 3 durante l’apoptosi si assembra come eterotetramero attivo p17-p12. La procaspasi 9 per attivare la procaspasi 3 determina la proteolisi di tale molecola a livello di un residuo di acido aspartico in posizione 175, questa idrolisi insieme all’allontanamento del predominio comporta la formazione della caspasi3. Frequentemente vi può essere l’intervento di un enzima denominato Enzyme PAC1 (Procaspasi Activating Compound) che nel processo di attivazione da procaspasi3 a caspasi3 agisce a livello di 3 residui di acido aspartico tra il 179 e il 181 e questo, insieme all’allontanamento del predominio, determina l’attivazione. PAC1 può essere attivato da un aumento di espressione genica che si può realizzare nel corso dell’apoptosi.
Il processo di attivazione è a cascata sequenziale. Quando il recettore TNF-R1 recluta FAD, si ha l’attivazione della procaspasi8=>caspasi8 che a sua volta attiva la procaspasi3=>caspasi3 e la procaspasi7=>caspasi7, in aggiunta a causa di un danno al DNA o alle membrane del mitocondrio si può avere l’intervento della via intrinseca che può attivare la procaspasi3 per mezzo della caspasi9 presente e reclutata all’interno dell’apoptosoma.
Si ritiene che la caspasi 7 sia a valle dell’attivazione di caspasi3, cioè possa essere attivato da quest’ultimo. I substrati delle caspasi 3 e 7 sono costituiti da alcuni enzimi tra cui:
1- L’enzima PARP (vd. prima)
2- Fattore di frammentazione del DNA (Fattore DFF)
3- CAD cioè la caspasi activating desossiribonucleasi, in quanto viene rotto il legame con il suo inibitore detto ICAD che viene allontanato. CAD libero è in grado di tagliare il DNA in punti precisi a livello nucleosomale che è caratteristica specifica dell’apoptosi (Scaletta del DNA, vd prima).
Una delle più importanti interazioni tra la via estrinseca e intrinseca è data dalla caspasi 8 in quanto essa è anche in grado di idrolizzare una proteina detta Proteina BID che favorisce l’apoptosi. La famiglia di proteine BCL2 è importante perché formata da molte proteine che hanno principalmente 2 funzioni in equilibrio fra loro: 1) Alcune proteine favoriscono la proliferazione e sono dette protooncogeni, le mutazioni portano a una overespressione di queste proteine per cui viene meno l’equilibrio e viene favorita la proliferazione in senso tumorale del tessuto ; 2) Altre proteine inibiscono la proliferazione e sono prodotte da geni detti antioncogeni o oncosoppressori, la mutazione con inattivazione di questi provoca perdita dell’equilibrio proliferativo e quindi proliferazione in senso tumorale.
LA VIA INTRINSECA DELL’APOPTOSI
La via intrinseca è di norma attivata da varie forme di stress cellulare che comprendono danni al DNA variamente indotti, agenti citotossici o privazione di citochine e fattori di crescita.
La via intrinseca non presenta recettori di membrana in quanto gli stimoli della morte, qualunque essi siano, alterano il Dna e si verifica l’intervento della p53 e di alcune proteine della famiglia BCL2. La via intrinseca è mediata da un’alterazione del DNA con attivazione di proteine e in particolar modo di una proteinchinasi che fosforila il p53 rendendola più stabile. Questo fattore agisce sia direttamente che indirettamente tramite fattore di trascrizione attivando al sintesi di alcune proteine tra cui una proteina della famiglia BCL che è in grado di agire a livello dei mitocondri e alterando la membrana possono far fuoriuscire il citC dal foglietto interno della membrana mitocondriale.
Il danno intracellulare determina un aumento della permeabilità mitocondriale principalmente mediante la formazione di pori a livello della membrana. Si verificano in tal modo due passaggi che portano all’apoptosi:
1) liberazione nel citosol di un attivatore dell’apoptosi detto SMAC-diablo, ossia “Secondary Mitocondrial Derived Activator of Caspasi”, quindi è un prodotto di derivazione mitocondriale e attivatore delle caspasi
2) Liberazione del citocromo C, fattore proapoptotico rilasciato per l’aumento del potenziale mitocondriale, e che è sempre legato ad un sito della proteina adattatrice APAF-1
La proteina fondamentale in tale processo è la proteina APAF che ha un sito dove si inserisce il citocromo C con la formazione di un complesso molecolare che è dato da 7 molecole di APAF-1, 7 molecole di CitocromoC e a cui si legano 7 molecole di procaspasi 9 (formando l’Apoptosoma).
La proteina APAF1 (apoptosis proteasi activating factor 1) è una proteina molto complessa che presenta numerosi domini:
1- un dominion recluta altre caspasi ed è detto dominio CAD (Caspasi Reclutment Domain).
2- Un dominio di omologia con il CED4, detto “CED4 Like” e che consente il cambiamento conformazionale dopo l’attivazione
3- Due domini WD40 a cui si lega il citocromo C. Tale dominio è costituito da 40 amminoacidi, cioè da 20 coppie (unità di ripetizione) di 2 amminoacidi quale il triptofano (w) e la asparagina (d).
In presenza del citocromoC e dell’ATP la molecola APAF modifica la sua struttura, infatti il legame con il citC fa cambiare la sua conformazione in questo modo Apaf1 può successivamente legare l’ATP e questo comporta un secondo cambiamento con l’assunzione di una conformazione aperta e il legame di più molecole Apaf tra loro, precisamente di 7 con altre 7 molecole di procaspasi 9 e 7 di citC e la formazione dell’apoptosoma. Si ha quindi l’attivazione delle caspasi e l’inizio dell’apoptosi.
L’espressione della proteina Apaf1 è regolata dal gene p53, quindi è un fattore di trascrizione per Apaf1.
La procaspasi 9 normalmente si trova nel citoplasma in forma inattiva ma viene reclutata dal complesso APAF-citocromoC e si forma cosi il complesso “Apoptosoma”. All’interno di tale complesso apoptosoma si ha l’attivazione della procaspasi 9 con liberazione di molecole di caspasi 9 attive.
Il fattore pro-apoptotico rilasciato nel citosol dal mitocondrio alterato è inibito da una serie di proteine della famiglia “IAP’s” (almeno 6) ossia proteine inibitrici dell’apoptosi (Inibithor Apoptosis proteins). Sono quindi gli antagonisti delle proteine SMAC. Le IAP sono nel citosol dove in condizioni normali bloccano l’apoptosi e invece le SMAC sono presenti nel mitocondrio. In seguito al danno le SMAC sono liberate in grandi quantità dal mitocondrio per aumento della permeabilità e sopprimono così le IAP e quindi questo non esercitano più la loro funzione inibente sulle caspasi e si ha attivazione dell’apoptosi o meno in base al prevalere dell’azione di SMAC o di IAP. Le proteine IAP sono state scoperte per la prima volta nel baculovirus e si è visto che sono coinvolte nella risposta delle cellule ospiti alle infezioni virali ossia bloccano la morte cellulare. Si è visto inoltre isolando i geni delle IAP del baculovirus e transfettando in altre cellule che anche nelle cellule dei mammiferi possiedono la stessa funzione. Il dominio funzionale che è conservato durante l’evoluzione anche nelle IAP dei mammiferi è di 70 a.a. e si chiama BIR (baculovirae IAP repeats).
La proteina Bax, la cui espressione è indotta dal prodotto del gene p53, forma eterodimeri con la proteina Bid e questo complesso eterodimerico ha la funzione di permeabilizzare la membrana mitocondriale esterna al citocromo C favorendone il rilascio nel citosol dove questi si lega alla proteina Apaf-1 formando l’apoptosoma, un complesso che a sua volta regola e attiva la procaspasi 9 e quindi la procaspasi 3. Il processo apoptotico procede quindi come descritto in precedenza.
Le proteine BH3 come Bid (che hanno un’analogia di sequenza con la famiglia del gene Bcl2 solo in questo dominio) raggiungono per prime il mitocondrio e devono cooperare con alcune membri della famiglia quali Bax e Bad per produrre il rilascio di proteine apoptogene: citocromo c, AIF, Smac-DIABLO.
Accanto a queste molecole proapoptotiche esistono fattori anti-apoptotici come la proteina c-FLIP (blocco di attivazione della caspasi 8), le proteine IAP (proteine di inibizione dell’apoptosi), membri antiapoptogeni della superfamiglia Bcl2 come la proteina Bcl-2 e la proteina Bcl-XL. Alcuni fattori hanno un ruolo pro-apoptotico come ad esempio il già citato fattore Smac-diablo che blocca i fattori IAP. Se la cellula prosegue lungo la via dell’apoptosi o si arresterà dipende dalle reciproche proporzioni di queste proteine.
A valle dell'attivazione di TNF-R1 o di Fas il bilanciamento tra i membri pro-apoptotici (come BAX, BID, o BAD) e anti-apoptotici (Bcl-Xl e Bcl-2) della famiglia Bcl-2 viene compromesso. Tale equilibrio è regolato dalla formazione di omodimeri nella membrana esterna del mitocondrio. La formazione di omodimeri (di BAK o BAX) è necessaria per rendere permeabile la membrana mitocondriale esterna e rilasciare, così, l'attivatore delle caspasi. Non è ancora chiaro come BAK e BAX siano controllate dalla cellula non apoptotica; ma è stato ipotizzato che una proteina di membrana mitocondriale, VDAC2, interagisca con BAK inibendola. Quando è ricevuto un segnale, prodotti della cascata di attivazione – come BID, BIM o BAD – rimpiazzano VDAC2, così che BAK e BAX possano attivarsi e la membrana mitocondriale diventi permeabile; si è notato che queste proteine (BAK e BAX) della famiglia delle Bcl-2 hanno domini formanti pori (che appunto rendono permeabile la membrana), che favoriscono il passaggio di membrana di molecole pro-apoptotiche come il citocromo c. Anche altre molecole sono rilasciate dai mitocondri in senso proapoptotico, come SMAC o AIF.
FATTORI INIBITORI DELL’APOPTOSI
La famiglia BCL presenta come inibitori diversi membri. La proteina BCL2 si trova a livello della membrana mitocondriale e blocca l’azione di BAX e BAD a livello della membrana. BCL2 svolge la sua funzione attraverso il meccanismo dell’inibizione dell’aumento della permeabilità mitocondriale, cioè impedisce il rilascio di citocromo C dal mitocondrio.
Invece un’altra molecola della stessa famiglia e che si chiama proteina BAX favorisce un aumento della permeabilità con rilascio del citocromo. Si hanno altri membri della famiglia BCL2 che intervengono.
Un altro importante gene è il BCL-X di cui esistono due isoforme, L=Long e S=Short. BCL-XL favorisce la proliferazione ed è dunque un fattore inibitore dell’apoptosi, BCL-XS favorisce l’apoptosi cioè è un fattore di stimolo.
BCL-2 e BCLXL hanno un’azione di blocco su BAX e BAD, impediscono cioè che questa agiscano sul mitocondrio variando la permeabilità. Il Fattore di frammentazione del DNA (Fattore DFF) è un eterodimero, cioè un dimero di p40-p45, che è inattivo in condizioni di base; in seguito all’attivazione della caspasi 3 si ha il distacco di un dimero e il p45 viene idrolizzato e si libera il p40 che si oligomerizza con l’unione di 4-5 monomeri che acquista attività nucleasica che agiscono frammentando il DNA.
Oltre a IAP, un inibitore importante dell’apoptosi è la proteina FLIP (“FLICE-inibitor Protein” dove FLICE sta per “FAD Like Interleukine Converting Enzyme”). FLIP è una molecola che fa parte di un meccanismo molecolare che interviene inibendo l’attivazione della procaspasi 8. Si hanno 2 isoforme di FLIP di cui una forma lunga e una forma corta, entrambi hanno 2 domini e sono in grado di legare e inibire la procaspasi8.
FATTORI STIMOLANTI L’APOPTOSI
Le molecole BH3-only sono proteine denominate in tal modo poiché BH sta per BCL-Homology, hanno un solo dominio di omologia con BCL (cioè il terzo dominio) e questo a differenza di proteine come BAC, BAD e BAX che hanno 3 o 4 domini omologhi alle proteine della famiglia BCL. Questi fattori (nell’ordine: Fattore NOXA, fattore PUMA, Fattore BIM, Fattore BAD, Fattore BID) stimolano l’apoptosi, sono molteplici e sono attivate in modo differente in seguito allo stimolo apoptotico:
1- Alcune sono attivate mediante attivazione dei loro geni e aumento della loro espressione genica correlata ad attivazione del p53 che, fosforilato, agisce come fattore di trascrizione per la sintesi di alcune proteine quali NOXA e PUMA
2- Altre sono attivate perché indotte a ridistribuirsi in maniera differente a livello della membrana mitocondriale e sono dette BIM
3- Altre sono attivate dalla defosforilazione indotta dagli stimoli pro-apoptosi, un esempio in tal senso è dato da BAD che defosforilandosi si attiva ed è quindi libera di localizzarsi a livello della membrana mitocondriale
4- Altre sono attivate dall’azione proteolitica della caspasi 8 che comporta ad esempio la proteolisi di BID
Tra le proteine che favoriscono l’apoptosi c’è BID, questo normalmente non effettua la sua funzione ma non appena la caspasi 8 lo idrolizza si forma il T-BID, una porzione tronca di BID che va nel mitocondrio e aumentando la permeabilità tramite la formazione di pori e attiva la liberazione del citocromo C. Questo quindi rappresenta un altro punto di contatto fra la via intrinseca e la via estrinseca.
Un altro importante gene è il BCL-X di cui esistono due isoforme, L=Long e S=Short. BCL-XL favorisce la proliferazione ed è dunque un fattore inibitore dell’apoptosi, BCL-XS favorisce l’apoptosi cioè è un fattore di stimolo.
Altre proteine della famiglia invece favoriscono l’apoptosi: BAC, BAX, BAD;
COME AGISCONO I FATTORI DI SOPRAVVIVENZA ANTIAPOPTOTICI
I fattori di sopravvivenza antiapoptotici sono rappresentati da citochine e fattori di crescita che agiscono attraverso l’attivazione di alcune chinasi, le CHINASI ERS (extracellular regulated signal); il recettore per il fattore di crescita si autofosforila nei suoi residui di tirosina e ciò rende la parte citoplasmatica attiva e in grado di fosforilare i residui di tirosina di altre proteine e quindi di attivare delle chinasi tra cui le chinasi PLC, che a sua volta possono attivare altre chinasi che attivano per esempio la proteina chinasi PKC fondamentale per la proliferazione; a sua volta PKC fosforila altre vie di segnalazione che vanno a fosforilare BAD che rimane nel citoplasma sottoforma di BAD fosforilata, quando i segnali di sopravvivenza mancano BAD viene defosforilato ed esso è libero di andare ad agire al livello della membrana mitocondriale dove può essere inibito da BCL-XL ma a livello della membrana si vanno a localizzare anche i BCL2 che bloccano NOXA e PUMA e questa BH3-only sono a loro volta attivate dal danno al DNA. Si ha quindi un intreccio delle proteine BCL-2 che regolano la permeabilità della membrana insieme ad altre proteine con cui interagiscono.
Quando la cellula è in apoptosi le chinasi AKT o PKB sono a loro volta inattivate e quindi BAD non è più fosforilata. BAD è fosforilato da AKT-K, si forma il dimero BCL-2=BCL-XL e il citocromoC non può più passare.
IL RUOLO IMPORTANTE DEL GENE P53
La regolazione dell’apoptosi avviene in base ai fattori attivati e in base al livello di p53 attivo. P53 infatti ha un ruolo fondamentale perché agisce su più geni in maniera diversa in base al ruolo svolto da questi nella proliferazione, infatti su BCL2 ha un’azione di blocco cioè inibisce la sua trascrizione mentre ha un effetto positivo sull’espressione di BAX.
P53 è inoltre regolata da se stessa ,ossia inibisce se stessa perché ha un effetto positivo su di un gene MDM2 che codifica per la proteina p90 la quale disattiva il p53, creando quindi un meccanismo di feedback negativo indiretto.
Altri geni attivati dal p53 sono il gene GADD45 (Growth Arrest and Dna Damage 45), è un gene di stress che viene attivato in seguito a danno al DNA e codifica per una proteina che interagisce con il prodotto del gene PCNA (proliferatine Cell Nuclear Antigen), fattore di proliferazione nucleare che conduce alla riparazione del DNA.
Altro gene molto importante attivato da p53 e il gene WAF1 che è un antioncogene e che produce la proteina p21 che blocca la proliferazione perché interagisce con le chinasi ciclinodipendenti che fosforilata dei substrati e permettono il passaggio G1-S; p21 blocca le chinasi e impedisce il passaggio prima citato.
GENI DELL’APOPTOSI
L’apoptosi è un processo attivo che coinvolge l’espressione di geni importanti anche per la sopravvivenza e la crescita cellulare: il livello dei loro prodotti è spesso controllato dalla degradazione mediata dall’ubiquitina nel sistema dei proteasomi. Nella regolazione delle dimensioni di una popolazione cellulare l’apoptosi ha una funzione opposta a quella della mitosi: è naturale quindi che nel controllo dell’apoptosi siano implicati geni che hanno il nome di oncosoppressori. Bcl-2 agisce come antiapoptotico perché favorisce la sopravvivenza cellulare; il prodotto del gene p53 è un oncosoppressore che arresta la crescita di certe popolazioni cellulari aumentando la frequenza di apoptosi.
Il prodotto di p53 è un fattore trascrizionale che inibisce l’attività basale di Bcl-2 indirettamente inducendo il gene Bax. Gli esempi fatti sono i più semplici ma in realtà la rete di regolazione è estremamente più complessa come dimostra il caso dell’oncogene c-myc che nelle cellule coltivate in vitro sembra determinare proliferazione o apoptosi in rapporto alla disponibilità o alla mancanza di determinati fattori di crescita.
In condizioni fisiologiche il p53 è espresso in piccole quantità. Quando viene alterato il DNA la fosforilazione la rende più stabile e non viene degradato. Una mutazione quale una delezione o una inattivazione della proteina è stata riscontrata in più del 50% dei tumori umani.
L’oncoproteina Myc, la cui attività di fattore trascrizionale è regolata attraverso complessi con specifici patner cellulari di cui il più noto è il prodotto del gene Max, ha una funzione positiva nella proliferazione cellulare, il suo ruolo nell’apoptosi suggerisce che in presenza di segnali contradditori possa innescare l’apoptosi come nel caso dei timociti trattati con desametasone. Myc ha un effetto a livello mitocondriale stimolando il rilascio del citocromo C per attivazione di Bax in seguito a modificazioni della conformazione proteica.
La ricerca ha identificato altri geni implicati nella differenziazione, nell’arresto mitotico da danni al DNA o nella proliferazione cellulare, e che sono coinvolti nella regolazione dell’apoptosi. I segnali per l’attivazione dei geni proapoptotici percorrono vie di trasduzione che sono state molto studiate ma alle quali è difficile attribuire un ruolo preciso e costante. Le osservazioni più recenti sul ruolo del calcioione Ca2+ nell’attivazione delle endonucleasi specifiche fanno pensare ad una mediazione dei fosfoinositidi (IP3 che si forma ad opera della fosfolipasi C) o di eventuali altri secondi messaggeri che agiscano modificando la concentrazione del calcioione intracellulare. Un numero limitato di proteine specifiche sono defosforilate durante l’apoptosi indotta da temperature elevate o da radiazioni ionizzanti. D’altra parte esiste una serie di evidenze che la fosforilazione di altre proteine è coinvolta nella trasduzione dei segnali apoptotici. È quindi impossibile dare un quadro generale coerente del fenomeno. La proteinchinasi C, uno degli enzimi più importanti e studiati, è stata alternativamente descritta nel circuito di induzione o di inibizione dell’apoptosi e in ogni caso è la natura della proteina, di volta in volta fosforilata o defosforilata, che definisce la risposta cellulare.
Numerosi tipi di stress (ossidativo, da U.V., da radiazioni ionizzanti), possono attivare una sfingomielinasi che genera ceramide. Quest’ultima agirebbe come secondo messaggero dell’apoptosi attivando la chinasi c-Jun-N-terminale (JNK) che attiva fattori trascrizionali come AP-1 fosforilando il prodotto del gene c-Jun e Myc/Max. JNK sarebbe anche coinvolta nell’attivazione di caspasi 8 regolando l’interazione con la proteina adattatrice FADD. Talvolta la fosforilazione non induce attivazione ma inattivazione di molecole biologicamente attive. Cosi JNK potrebbe inattivare Bcl2 e lasciare spazio all’azione di fattori proapoptotici.
Un altro segnale per l’induzione dell’apoptosi è il rilascio delle cellule dal loro ancoraggio alla matrice extracellulare o dagli altri contatti con cellule vicine. Questa condizione che favorisce o inizia l’apoptosi va sotto il nome di “anoikia” (cioè “senza causa”). L’esatto segnale e la relativa via di trasduzione da rilascio dell’ancoraggio non sono noti. Anoikia si può avere perché 1) Il distacco priva le cellule dei segnali di sopravvivenza mediati dalle caderine e dalle integrine 2) le modificazioni del citoscheletro, indotte dal distacco, causano il rilascio di proteine proapoptotiche “BH3” come la proteina Bmf, normalmente inattiva per legame all’actina, e come la proteina Bim, legato alla catena leggera della dineina. Si ipotizza un coinvolgimento di enzimi del gruppo delle MAP chinasi. Il ruolo fisiologico dell’anoikia non è chiaro: potrebbe essere un meccanismo di distruzione di cellule che tendono a rendersi autonome dal tessuto. Le cellule tumorali non risentono della perdita di contatto e non vanno incontro ad apoptosi da anoikia: questa può essere una proprietà correlata alla capacità di crescita infiltrativa e metastatica. Dopo la cicatrizzazione di una ferita, i fibroblasti del derma vanno incontro ad apoptosi. In contrasto a quanto abbiamo appena detto per le cellule epiteliali, che vanno in apoptosi quando si distaccano dal substrato, l’apoptosi dei fibroblasti del derma sembra essere mediata attivamente dai segnali collageno/recettori.
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