Relacorilant (Cort125134), una nuova arma per combattere l'eccesso di cortisolo

Un nuovo farmaco si sta affacciando nella terapia della sindrome di Cushing, una patologia caratterizzata da una serie di segni e sintomi, spesso gravi, legati ad un'iperproduzione di cortisolo. La sindrome di Cushing può essere causata da un eccesso di alcuni farmaci, come il cortisolo o il prednisone, oppure da una eccessiva produzione di cortisolo da parte delle ghiandole surrenali, talvolta in seguito ad una neoplasia. I casi conseguenti ad un adenoma pituitario ACTH-secernente sono noti come malattia di Cushing, che rappresenta la seconda causa più comune. Il quadro sintomatologico include una svariata serie di sintomi, fra cui astenia e facile affaticabilità per aumento del catabolismo proteico, osseo e cutaneo; odolori ossei ed articolari; osteoporosi; rapido aumento di peso con obesità centripeta, particolarmente a livello di tronco e faccia ("faccia a luna piena" e "gibbo di bufalo"); perdita della libido, impotenza, frigidità; ipertensione; amenorrea, dismenorrea ed irsutismo nella donna; iperglicemia, diabete mellito tipo II e intolleranza al glucosio; problemi psicologici (depressione, psicosi, nervosismo ed irritabilità); problemi cutanei con aree di atrofia e strie rosso-violacee tipiche sui fianchi sull'addome (dette striae rubrae) e sugli arti inferiori (teleangectasie), seborrea;  allungamento del tempo di cicatrizzazione e tendenza alle infezioni; ipotrofia degli arti inferiori.

Il Relacorilant è una molecola cardine di una terapia sperimentale sviluppata da Corcept Therapeutics e che può gestire efficacemente gli effetti dell'eccesso di cortisolo in pazienti con sindrome di Cushing, secondo i dati provvisori di uno studio di fase 2 in corso. In particolare, il trattamento ha migliorato significativamente la tolleranza allo zucchero e i livelli di osteocalcina, un biomarcatore di crescita osseo comunemente soppresso dall'eccesso di cortisolo.

Relacorilant, noto anche come CORT125134, è stato progettato per prevenire gli effetti dell'eccesso di cortisolo bloccando uno dei suoi recettori, il recettore dei glucocorticoidi.

In uno studio di Fase 1 con volontari sani, dosi multiple di relacorilante hanno avuto un effetto simile a quello di Korlym (mifepristone) - un medicinale approvato per i pazienti di Cushing - senza i suoi noti effetti collaterali.

Oltre ai primi dati sull'efficacia, lo studio ha mostrato che il trattamento era generalmente sicuro e ben tollerato dai pazienti, con eventi avversi di gravità lieve.

In particolare, negli studi clinici che utilizzano CORT125134 come monoterapia non sono state identificate reazioni avverse attese gravi fintanto che le dosi siano mantenute inferiori a 500 mg. Fra gli eventi avversi lievi abbiamo soprattutto dolori muscolari e una piastrinopenia che si è subito risolta al momento della sospensione del farmaco. Risultati dalla coorte trattata alla dose ripetuta più alta di 500 mg di Relacorilant ha indicato che questa dose ha superato la dose massima tollerata, con comparsa di sintomi muscoloscheletrici e connettivi, disturbi tissutali e otite media. La valutazione di genotossicità in vitro e in vivo ha rivelato che Relacorilant è privo di mutazioni potenziale. È in corso uno studio di carcinogenesi di 2 anni.

Questi risultati hanno supportato il lancio dello studio di Fase 2 in pazienti con sindrome di Cushing. Nel trial, circa 30 pazienti ricevono dosi crescenti di relacorilant per un totale di 12 settimane.

I pazienti erano divisi in due gruppi. Il primo gruppo, che comprende 17 pazienti, riceve la dose più bassa - 100 mg / die di relacorilant per quattro settimane, seguita da 150 mg / die per quattro settimane e poi da 200 mg / die per le ultime quattro settimane. Il secondo gruppo, chiamato coorte ad alto dosaggio, viene trattato con un regime simile ma con una dose iniziale di 250 mg / die e una dose finale di 350 mg / die.

I pazienti nel gruppo a basso dosaggio hanno mostrato un miglioramento significativo della tolleranza al glucosio e un aumento del 60% dell'osteocalcina nel sangue.

Inoltre, il trattamento ha ridotto la pressione del sangue nel 45% dei pazienti con ipertensione incontrollata da eccesso di cortisolo. È importante sottolineare che i risultati dopo 12 settimane di relacorilant erano simili a quelli osservati dopo sei mesi di trattamento con Korlym.

In definitiva, i dati sulla sicurezza continuano a mostrare un profilo positivo, senza evidenza di effetti avversi gravi e nessuna affinità verso il recettore del progesterone, che è un grosso inconveniente di Korlym.

"I risultati clinici di Relacorilant sono sorprendenti perché le dosi ricevute da questi pazienti sono state le più basse dello studio. Non ci aspettavamo che i pazienti sperimentassero alcun significativo beneficio clinico, ma chiaramente lo hanno fatto ", ha detto Robert S. Fishman, MD, chief medical officer di Corcept. "Non vediamo l'ora di presentare i dati di questi pazienti a basso dosaggio alla riunione AACE della prossima settimana. Con la coorte finale ad alta dose dello studio completamente arruolata, avremo i dati definitivi nel terzo trimestre. "

Supportato da questi dati preliminari, Corcept ha accelerato i preparativi per uno studio di fase 3 su relacorilant nei pazienti con sindrome di Cushing. Corcept ha annunciato in un comunicato stampa che il processo (NCT02804750) ha completato l'arruolamento del paziente. I risultati dei primi pazienti saranno presentati durante la 27a riunione annuale dell'American Association of Clinical Endocrinologists (AACE), 16-20 maggio a Boston. I dati completi sono attesi per il terzo trimestre del 2018.