Briciole di Medicina (17° Puntata) - Il trapianto cardiaco

La fase sperimentale del trapianto di cuore inizia nel 1905 con Carrel Guthrie, che operò un trapianto cardiaco eterotopico da cane a cane. Nel 1960 Lower e Shumway descrivono il primo trapianto cardiaco ortotopico nell'animale. Il primo trapianto di cuore al mondo fu eseguito il 3 dicembre 1967 dal chirurgo sudafricano Christiaan Barnard all'ospedale Groote Schuur di Città del Capo, su Louis Washkansky, di 55 anni, che morì 18 giorni dopo. Nel 1972 è l'introduzione della biopsia endocardica per la monitorizzazione del rigetto acuto. Il 1975 è l'anno del primo ritrapianto di cuore. Nel 1980 viene introdotta la ciclosporina come farmaco anti-rigetto. Il primo intervento di trapianto cardiaco in Italia fu eseguito il 14 novembre 1985 a Padova, dall'équipe del professor Vincenzo Gallucci. Il 2 ottobre 2010 il professor Antonio Amodeo all'ospedale Bambino Gesù di Roma riesce nel primo impianto di cuore artificiale permanente su un ragazzo di 15 anni, affetto da una malattia rara che impediva il trapianto di cuore, lasciandogli pochi mesi di vita. Il cuore artificiale è una pompa idraulica in titanio attivata elettricamente lunga 4 cm e 400 grammi di peso, collegata all'arteria aorta, con due novità significative: è impiantata interamente nel ventricolo sinistro all'interno della cavità toracica, per ridurre al minimo i rischi di infezione, e l'alimentazione elettrica è posta dietro l'orecchio sinistro, collegata a una batteria che il paziente porta alla cintura.

Il trapianto cardiaco è oggi praticato frequentemente in caso di insufficienza cardiaca grave, refrattaria al trattamento, qualunque ne sia la causa. Le due patologie che più frequentemente richiedono il trapianto sono la cardiomiopatia dilatativa e la cardiopatia ischemica. Tre principali fattori hanno contribuito al miglioramento dei risultati del trapianto cardiaco dal primo trapianto da uomo a uomo nel 1967: (1) una più efficace terapia immunosoppressiva (incluso impiego di ciclosporina A, glucocorticoidi e altri farmaci), 2) un'accurata selezione dei candidati e (3) la precoce diagnosi

Istopatologica del rigetto acuto dell'allotrapianto tramite biopsia endomìocardìca. Tra le complicanze maggiori, il rigetto dell'allotrapianto è il principale problema e richiede un'attenta sorveglianza; la biopsia endomiocardica programmata è l'unico mezzo affidabile per diagnosticare un rigetto cardiaco acuto prima che si verifichi un danno miocardico significativo e a uno stadio che sia reversibile nella maggior parte dei casi. Il rigetto acuto è caratterizzato da un infiltrato infiammatorio linfocitario interstiziale che, negli stadi più avanzati, danneggia i miociti a esso adiacenti; il quadro istologico è simile alla miocardite. Quando il danno miocardico non è ancora esteso, l'episodio di "rigetto" è in genere autolimitato o può essere risolto aumentando la terapia immunosoppressiva. Il rigetto avanzato può essere irreversibile e fatale se non trattato tempestivamente.

Il principale limite attuale al successo a lungo termine del trapianto cardiaco è la diffusa proliferazione intimale stenosante delle arterie coronarie, che può interessare in forma estesa i vasi intramurali (arteriopatia da trapianto). Poiché il cuore trapiantato è spesso denervato, i pazienti con questa patologia possono non percepire il dolore toracico ischemico e questo grave problema può dare luogo a infarti miocardici clinicamente silenti; in caso di grave arteriopatia da trapianto, l'esito usuale è un'ICC o la morte improvvisa del paziente. La patogenesi di questa arteriopatia non è chiara. Reazioni di rigetto cronico, di basso livello, possono stimolare le cellule infiammatorie e le cellule della parete vascolare a secernere fattori di crescita che promuovono il reclutamento e la proliferazione di cellule muscolari lisce e la sintesi di matrice extracellulare, espandendo in tal modo l'intima, Altri problemi postoperatori includono infezioni e tumori, in particolare il linfoma a cellule B associato al virus di Epstein-Barr che insorge nel contesto dell'immunosoppressione T cellulare a cui i pazienti sono sottoposti per controllare un possibile rigetto. Malgrado questi problemi, la prognosi globale è buona; la sopravvivenza a I anno è del 70-80% e quella a 5 anni è superiore al 60%.

TRAPIANTO ORTOTOPICO

Si devono considerare 4 momenti: • cardiectomia del donatore • modalità di protezione dell'organo durante il trasporto • cardiectomia del ricevente • trapianto vero e proprio

Cardiectomia del donatore: si inizia con una sternotomia mediana longitudinale con pericardiectomia con lo scopo di esporre il cuore ed eseguire l'esplorazione così da valutare la contrattilità ventricolare e le condizioni delle coronarie. Segue la rimozione del catetere venoso centrale (dalla vena giugulare esterna) e l'isolamento tramite clampaggio della vena cava superiore, che viene anche sezionata. Vengono poi clampate la vena cava inferiore, il tronco venoso brachiocefalico, le vene azygos, l'aorta ascendente, l'arco aortico e le vene polmonari (in corrispondenza delle biforcazioni). Alla chiusura dell'aorta, inizia l'infusione della soluzione cardioplegica fredda di conservazione (1500-2000 cc) dall'aorta ascendente, che si accumula nel circolo coronarico. L'organo è quindi raffreddato topicamente con ghiaccio.È sezionata l'aorta prima dell'origine del tronco brachio-cefalico e dopo l'insorgenza della succlavia. Sono sezionate le arterie polmonari destre e sinistre (a livello della biforcazione) per avere la massima lunghezza del tronco comune e dell'arteria polmonare. È sezionata completamente la vena cava inferiore. È lussato il massiccio ventricolare verso l'alto e sezionate le vene polmonari all'emergenza del pericardio. Si prosegue con l'asportazione dell'organo previo isolamento di rene, pancreas e fegato. La fase di preparazione dell'organo donato prima del trapianto prevede la preparazione della cuffia atriale sinistra mediante le sezione allo sbocco delle vene polmonari in atrio sinistro (margine di sutura unico), la separazione della vena cava superiore e delle arterie polmonari, la separazione delle arterie polmonari e dell'aorta ascendente, la biopsia endomiocardica del ventricolo sinistro.
Trasporto dell'organo: il trasporto dell'organo non può durare più di 4-5 ore (dal clampaggio dell'aorta ascendente) ed il cuore da trapiantare va raffreddato con ghiaccio ed immerso in una sostanza cardioplegica, ipotermica e iperpotassica. Appena prelevato, è messo in un sacchetto sterile con 1000 cc di ringer acetato a 4 °C, posto dentro ad un altro sacchetto identico, ad un ulteriore sacchetto sterile di fisiologica a 4° ed infine in una borsa termica non sterile con ghiaccio. In questo modo si mantiene la temperatura dell'organo a 4-10 °C. Gli obiettivi della procedura sono l'ottimale preservazione dell'organo in difesa dall'ischemia e la minimizzazione dei rischi infettivi.

Cardiectomia del ricevente: sul ricevente si esegue una sternotomia mediana. Dopo esposizione del cuore, si installa la circolazione extracorporea inserendo le cannule nelle vene cave e nella aorta discendente. Si inizia sezionando l'atrio destro presso la giunzione atrioventricolare destra. Si prosegue con la resezione dell'aorta ascendente, con la resezione dell'arteria polmonare, con la resezione dell'atrio sinistro a livello del solco atrio-ventricolare sinistro e con la resezione del setto interatriale. Dopo questi procedimenti rimane la radice dell'aorta ascendente, la radice dell'arteria polmonare, la parete posteriore dell'atrio sinistro con gli orifizi delle quattro vene polmonari, la porzione postero-laterale dell'atrio destro con gli sbocchi nelle vene cave e l'impianto del setto interatriale.

Impianto del cuore nuovo: il trapianto vero e proprio inizia suturando il margine auricolare dell'atrio sinistro fino a raggiungere il setto interatriale inferiore. Per l'impianto dell'atrio destro bisogna eseguire un accorgimento creando una cuffia di fissaggio incidendo la vena cava inferiore in direzione dell'auricola dell'atrio destro. A questo punto si può chiudere l'atrio: si fissa il moncone dell'arteria polmonare, si fissa infine il moncone aortico. Infine, si esce dalla CEC e si provvede alla debullazione e al declampaggio aortico. La ripresa funzionale è spontanea oppure artificiale tramite defibrillazione.

Trapianto eterotopico Si può ricorrere al trapianto eterotopico (organo da trapiantare in parallelo al cuore malato) ad esempio quando l'organo del donatore è troppo piccolo. Tuttavia, questa rappresenta una eventualità rara. Si bypassa il ventricolo sinistro del donatore con il ventricolo sinistro del ricevente. Poi, sono anastomizzati gli atri sinistri, le vene cave superiori, l'aorta e le arterie polmonari tramite protesi. Il cuore è collocato nell'emitorace destro appoggiato direttamente su emidiaframmi.
COMPLICANZE NEL TRAPIANTO CARDIACO
Possono essere di natura immunologica, con rigetto, ma anche emodinamica, neoplastica, infettive, renali, endocrinologiche, vascolari.
Il rigetto è la risposta biologica dell'organismo quando l'organo trapiantato viene riconosciuto come estraneo. Distinguiamo diverse forme di rigetto in base alla cronologia di comparsa e la gravità:
1) Rigetto iperacuto: si presenta a poche ore dal trapianto ed è espressione di una precedente immunizzazione del ricevente nei confronti dell'organo trapiantato: unico trattamento è il ritrapianto. Vengono rilasciati anticorpi IgM e IgG contro Ag-MHC presenti sulle membrane delle cellule dell'endotelio del graft. Istologicamente si verifica quel fenomeno detto "graft necrosis" caratterizzato da necrosi della parete endoteliale con trombosi del microcircolo coronarico, ischemia ed edema diffuso, infiltrato mononucleato, emorragia dei capillari e delle arteriole entro poche ore dal decesso.

2) Rigetto acuto: si presenta da pochi giorni fino ad un anno dal trapianto dovuto ad una reazione immunitaria cellulo-mediata T-dipendente. Istologicamente, si mostra con una infiltrazione di cellule mononucleate sia a livello interstiziale sia a livello vascolare. Nel graft si manifestano edema, miocitolisi, trombosi ed emorragia. Il trattamento è effettuato con steroidi e terapia linfolitica. Il rigetto acuto umorale si presenta entro i primi 15 giorni dal trapianto. È dovuto ad una eccessiva attivazione dei linfociti B e vengono rilasciati anticorpi IgM ed IgG di produzione plasmacellulare. Il trattamento prevede plasmaferesi per eliminare gli anticorpi dal plasma, la somministrazione di ciclofosfamide e nei casi gravi il ritrapianto. Nel graft si manifestano necrosi endoteliale, edema e miocitolisi. Dal punto di vista clinico si osserva un severo risentimento emodinamico con segni costituzionali, segni di irritabilità cardiaca (frequenza cardiaca maggiore di 120 bpm, flutter e fibrillazione atriale, versamento pericardico, nonché segni e sintomi di disfunzione cardiaca (affaticamento, dispnea da sforzo, ortopnea, epatomegalia, edemi declivi).
Rigetto cronico: si presenta a partire dal sesto mese dal trapianto e la sua incidenza aumenta col passare del tempo. È ad inizio subdolo e grave: nonostante si manifesti come coronaropatia, il dolore anginoso non è presente nel trapiantato poiché il cuore trapiantato è completamente denervato. Contribuiscono alla eziopatogenesi del rigetto cronico sia fattori immunologici, sia la coesistenza di infezione da CMV, iperlipidemia, età del donatore, ischemia miocardica e patologie cardiache del cuore donato. In questo tipo di rigetto si verifica un danno intimale vascolare coronarico consistente in un quadro di aterosclerosi coronarica accelerata con attivazione dei fattori di coagulazione sulla parete endoteliale, attivazione del complemento, aggregazione piastrinica, migrazione e proliferazione dei miociti. La lesione è mediata da endoteliociti. È una lesione diffusa e spesso riguarda l'aorta del donatore, l'arteria polmonare e i loro vasa vasorum. Dal punto di vista miocardico, è privilegiato il danno in posizione intramurale. Il rigetto cronico è responsabile del 36% di morte al primo anno e causa il 60% dei ritrapianti. Migliore è il matching HLA tra donatore e ricevente, minore è la mortalità precoce e tardiva. I pazienti che non manifestano coronaropatie hanno alte probabilità di sopravvivenza rispetto ai coronaropatici. Nei casi di coronaropatia post-rigetto cronico difficilmente trattabili con il cambio della terapia immunosoppressiva, si può attuare una PCI (rivascolarizzazione percutanea) oppure un intervento di by-pass aortocoronarico. Se c'è disponibilità, il ritrapianto cardiaco è considerata una opzione ottimale.
Grading del rigetto cardiaco Esiste una stadiazione internazionale del rigetto che tiene conto dei gradi di intensità. La stadiazione viene stabilita eseguendo delle biopsie endomiocardiche seriate. Pertanto riconosciamo: • rigetto lieve. È quasi costantemente presente, è fisiologico e non prevede trattamento. Si manifesta con presenza di infiltrati focali perivascolari ed interstiziali di linfociti senza danno cellulare. • rigetto moderato. Si manifesta con presenza di infiltrati focali di linfociti di taglia maggiore senza danno cellulare (di tipo A) oppure con infiltrato plurifocale di linfociti di taglia maggiore (eosinofili) con danno cellulare (di tipo B). • rigetto severo. Si manifesta con presenza di infiltrato di eosinofili e di polimorfonucleati, con edema interstiziale, con emorragia da rottura dei vasi del microcircolo ed infine necrosi miocitaria e danno cellulare. • rigetto riparativo. Rigetto in cui è presente un quadro istologico più favorevole dopo la biopsia successiva ad un rigetto.

Monitorizzazione del rigetto: nell'era della profilassi con ciclosporina, i segni clinici sono rari e tardivi, per cui è importante effettuare una monitorizzazione accurata:
• ECG: fornisce scarsi dati. Al limite è segnalabile la fibrillazione atriale o un abbassamento dei voltaggi.
• Ecodoppler: mette in evidenza un possibile versamento pericardico, la riduzione della contrattilità, l'inspessimento della parete, il rilasciamento ventricolare sinistro e la misura dei flussi.
• Rx torace: mostra l'ingrandimento dell'ombra cardiaca.
• Esame citoimmunologico: studia le popolazioni linfocitarie, in particolare il rapporto T4/t8 che potrebbe risultare aumentato.
• Biopsia endomiocardica: Si esegue tramite inserimento dalla vena giugulare interna fino al ventricolo destro.
• Emodinamica: la diminuita sensibilità e il minore valore predittivo di esami diagnostici tradizionali (ECG, ecostress) fanno dell'ecografia intravascolare e della coronarografia i principali strumenti di diagnosi.
Complicanze neoplastiche L'incidenza dei tumori è del 9,8% nei pazienti trapiantati (rispetto allo 0,6 nella popolazione generale) a causa della terapia immunosoppressiva. • 56% tumori solidi • 26% tumori linfoproliferativi (PTLD) • 9% tumori cutanei • 9% sarcoma di Kaposi. HHV8 ed EBV sono legati al sarcoma di Kaposi e alle PTLD.

Complicanze emodinamiche Le complicanze emodinamiche comprendono la vasculopatia polmonare con scompenso destro e l'insufficienza cardiaca.
Complicanze infettive Le infezioni sono una complicanza legata alla terapia immunosoppressiva e sono più frequenti nei primi 6 mesi (con picco al primo mese). Frequentemente coinvolti sono i batteri nosocomiali (stafilococchi), i miceti, il CMV ed i germi opportunistici quali lo Pneumocistis Carinii. Il Toxoplasma Gondii rappresenta un grave problema nei mismatch negativi con donatori positivi. A un anno dal trapianto il 40% dei pazienti ha subito almeno una infezione maggiore e più dell'80% almeno una infezione minore.
Complicanze renali L'insufficienza renale che può comparire è legata al trattamento con inibitori della calcineurina. I pazienti più suscettibili sono quelli che presentano fattori di rischio aggiuntivi, quali l'ipertensione e il diabete. È bene sostituire i farmaci nel momento in cui la situazione renale va peggiorando.
Complicanze endocrinologiche A causa della terapia immunosoppressiva con steroidi e inibitori della calcineurina, si può sviluppare una intolleranza al glucosio che esita in diabete mellito. È più frequente se il paziente ha più di 40 anni, è obeso, ha una sottostante intolleranza al glucosio ed è sieropositivo per CMV.
Complicanze vascolari L'ipertensione arteriosa compare nel 40-90% dei pazienti ed è causata dagli inibitori della calcineurina per stimolazione simpatica, effetti neuroormonali ed effetti vascolari diretti sul circolo renale.