AFORISMA DEL GIORNO

31 marzo, 2010

Il ruolo delle chinasi RIP1 e RIP3 nell'Apoptosi TNF-indotta

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Tempo fa in uno dei tanti post abbiamo parlato in modo molto completo dell'Apoptosi (qui il link all'articolo), inteso come un processo biologico fondamentale per l'omeostasi dei tessuti, ma anche come un complesso processo su base genetica che prevede l'interazione di numerosi fattori e l'innesco tramite numerose vie. E' opportuno tuttavia fare un'ulteriore precisazione, grazie ad un recente articolo della rivista "Science", in cui si è discusso del ruolo di alcune chinasi nella via estrinseca TNF mediata che porta all'apoptosi. Il fattore di necrosi tumorale (TNF) è una molecola pleiotropica con un ruolo cruciale nella stress cellulare durante l'infezione e nel corso di infiammazione, danno ai tessuti, e nel cancro. Il segnale TNF può portare a tre risultati distinti, ciascuno dei quali è determinato da diversi complessi di segnalazione: l'induzione del gene o la modalità "sopravvivenza", la modalità di "apoptosi", e la modalità di "necrosi".

La protein-chinasi del recettore interagente 1 (RIP1, la sigla "RIP" sta in questo caso per "kinases receptor-interacting protein 1") e RIP3 sono molecole chiave di segnalazione nella necrosi e sono regolate dalle caspasi e dall’ubiquitinazione. Inoltre, la stimolazione TNF induce la formazione di un necrosoma in cui è attivato RIP3 e interagisce con gli enzimi che controllano il flusso glicolitico e glutaminolitico. Il complesso mitocondriale necrosomatico induce la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) e la citotossicità, che suggeriscono un collegamento funzionale tra bioenergetica aumentato e necrosi. Inoltre, i meccanismi effettori altri anche contribuire alla necrosi TNF-indotta, come ad esempio l'assunzione di NADPH (forma ridotta di nicotinamide adenina dinucleotide fosfato) ossidasi e la successiva produzione di ROS a livello della membrana associati complesso recettore TNF I; mobilitazione di calcio; attivazione della fosfolipasi A2, lipossigenasi, e acido sfingomielinico, e destabilizzazione lisosomiale. Tuttavia, il legame tra RIP1 e RIP3 subcellulare e questi eventi rimane da stabilire. La regolamentazione dei RIP1-RIP3 e cascate a valle e la loro segnalazione apre nuove strade terapeutiche per il trattamento di patologie associate a perdita di cellule, come i danni da ischemia-riperfusione e neurodegenerazione, e i modi per stimolare percorsi alternativi immunogenica la morte delle cellule nel cancro.




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Proteina CCL21 e tumori "linfonodali": le ultime dalla rivista "Science"

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I risultati di una ricerca, pubblicati sulla rivista "Science", stanno ipotizzando come certe cellule tumorali possono riuscire a sfuggire all'identificazione operata dal sistema immunitario imitando le caratteristiche dei linfonodi. Questa scoperta offre al mondo della ricerca nuove informazioni sul ruolo del sistema linfatico. L’UE ha sostenuto questo lavoro attraverso il Consiglio europeo della ricerca (CER), che è finanziato nell’ambito dell'ormai famoso programma "Idee del Settimo programma quadro" (7° PQ).

Lo studio, condotto da un team dell’Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) in Svizzera, ha dimostrato che i tumori sono in grado di sfuggire agli attacchi creando un microambiente tollerante e imitando le caratteristiche fondamentali dei linfonodi. “Il tumore inganna l’organismo facendogli credere di essere un tessuto sano”, ha spiegato la professoressa Melody Swartz, a capo del Laboratorio di bioingegneria linfatica e del cancro (LLCB) presso l’EPFL.

L’obiettivo del team dell’EPFL era quello di capire come i tumori inducono la tolleranza immunitaria, permettendo al tumore di svilupparsi e diffondersi. Hanno studiato modelli di melanoma (un tipo di cancro della pelle) nei topi per concentrarsi su una particolare proteina chiamata CCL21 (chemochina (motif C-C) legante 21) che normalmente si trova nei linfonodi sani. Questa proteina attrae i linfociti T (timo) e li programma per svolgere importanti funzioni immunitarie.

I ricercatori hanno trovato che alcuni tumori sono in grado di secernere questa proteina per creare tessuto simile a quello dei linfonodi sulla superficie esterna del tumore. I linfociti T sono quindi portati a credere che il tumore non sia un nemico da eliminare, il che permette al tumore di rimanere nascosto al sistema immunitario.

Si legge nella relazione: “Sosteniamo che alterando il microambiente del tumore, i tumori che secernono la CCL21 cambiano la risposta immunitaria da immunogenica a tollerogenica, facilitando in questo modo il progredire del tumore”. La dott.ssa Jacqueline Shields dell’EPFL ha inoltre dichiarato: “La scoperta che i tumori possono attrarre i linfociti T naive e i linfociti regolatori, ed istruirli, ha implicazioni importanti per l’immunoterapia del tumore”.

Dato il fatto che un tumore progredirà solo se elude le difese del sistema immunitario fin dall’inizio, la ricerca ha scoperto un modo per evitare che il tumore progredisca. Questo rappresenta un significativo passo avanti per lo sviluppo di cure per il cancro. Questi risultati fanno anche intravedere nuove possibilità di ricerca sul rapporto tra il sistema linfatico e la ricerca sul cancro.

Fonte: www.liquidarea.com e www.sciencemag.org

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Il ruolo di "soppressore globale del genoma" della proteina MeCP2 (Sindrome di Rett)

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Un articolo pubblicato oggi online sul sito della rivista "Molecular Cell" suggerisce che MeCP2, la proteina chiave della sindrome di Rett, influenzi l'intero genoma dei neuroni piuttosto che agire come regolatore di specifici geni. La scoperta della funzione generalizzata o per così dire "globale" di MeCP2 viene dal laboratorio del professor Adrian Bird, all'Università di Edimburgo. Bird ha dato un contributo fondamentale alla ricerca nel campo della sindrome di Rett, a partire dalla clonazione della proteina MeCP2 nei primi anni '90, fino alla dimostrazione della reversibilità dei sintomi in topi affetti dalla malattia.

Storicamente, la proteina MeCP2 è stata sempre considerata un fattore di trascrizione, ma questi ultimi dati provenienti dal laboratorio di Bird dimostrano come MeCP2 sia la proteina più abbondante nel nucleo dei neuroni, dove raggiunge livelli da 100 a 1.000 volte più elevati rispetto ai tipici fattori di trascrizione. Nel nucleo, il numero di molecole di MeCP2 è simile a quello dei nucleosomi, le unità strutturali ripetitive fondamentali della cromatina, che a sua volta costituisce i cromosomi. Guardando la cosa da questa prospettiva, si può dire che c'è una quantità di MeCP2 sufficiente quasi per l'intero genoma.

Peter Skene, un ricercatore del laboratorio di Bird, primo firmatario dell'articolo, ha dimostrato con tecniche all'avanguardia che questa abbondanza di MeCP2 corrisponde con notevole precisione allo schema di metilazione del DNA della cellula. Skene ha osservato che la maggior parte delle regioni del genoma si lega a MeCP2, mettendo in dubbio il ruolo precedentemente assegnato alla proteina di fattore di trascrizione specifico per determinati geni. Questo potrebbe spiegare perché nell'ultimo decennio sono stati identificati con certezza così pochi geni bersaglio della proteina MeCP2.

"Nel cervello", ha spiegato il professor Bird, "ci sono molti tipi di neuroni con differenti funzioni, ma il dato interessante è che lo schema, il pattern con cui MeCP2 si lega ai cromosomi è in gran parte simile in tutti i neuroni. Questo porta a ipotizzare che il difetto neuronale causato dalla mutazione di questo gene interessi tutti i neuroni in maniera simile. Se realmente si tratta di un difetto generalizzato diffuso in molti neuroni, le cause della sindrome di Rett potrebbero essere meno complicate di quel che temevamo. Ma questa ipotesi deve ora essere verificata e approfondita da ulteriori studi"

In linea con la sua distribuzione in tutto il genoma, i ricercatori hanno riscontrato che MeCP2 influenza globalmente la compattazione di DNA all'interno della cellula, una funzione, questa, in cui sono coinvolte proteine chiamate istoni. Gli istoni funzionano come bobine attorno a cui il DNA si avvolge. Questo avvolgimento, o compattazione, consente a una catena di DNA di 180 centimetri di trovar posto all'interno di ciascuna delle nostre cellule. Ci sono due classi di istoni, gli istoni-core, e gli istoni linker. I primi, gli istoni-core si aggregano a formare le bobine attorno a cui il DNA si avvolge, somigliando a perline su di un filo. Gli istoni linker, invece, come l'istone H1, sigillano il DNA sulla bobina formata dagli istoni core. In questo modo, gli istoni linker agiscono come dei lucchetti che tengono fermo il DNA su questa struttura e impediscono l'accesso improprio al DNA. In assenza di MeCP2, la quantità di istone linker H1 raddoppia, suggerendo un tentativo di compensare la mancanza della proteina.

Il gruppo di Bird ha inoltre osservato un aumento dell'acetilazione degli istoni in neuroni carenti di MeCP2. Queste modificazioni portano a uno srotolamento delle "bobine" di cromatina e potenzialmente lasciano il DNA esposto a una espressione anomala. Ciò suggerisce che la proteina MeCP2 agisca come "istone alternativo" e abbia, in ultima analisi, il ruolo di soppressore globale del genoma.

"Sempre in accordo col fatto che MeCP2 agisce sull'intero genoma", aggiunge Skene, "abbiamo trovato generalizzate alterazioni della composizione e dell'attività della cromatina. Si è visto che in assenza di MeCP2 si verifica un aumento della trascrizione spuria (cioè di una trascrizione non preventivata) del cosiddetto "DNA spazzatura", che si trova fra un gene e l'altro. Questo sembra indicare che anziché avere come bersaglio specifici geni, MeCP2 funzioni piuttosto a livello genomico generalizzato, e possa agire come guardiano del genoma neuronale."

Fonte: MOLECULARLAB.IT



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Il gene GPC5 e il cancro ai polmoni: un fattore predisponente?

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Ammalarsi di cancro ai polmoni e non aver mai toccato una sigaretta: è possibile ma c'è una spiegazione genetica. La "colpa" sarebbe di un gene, il "GPC5". Gli scienziati ritengono che una scarsa attività di questo gene sia responsabile della patologia. I ricercatori della Mayo Clinic College of Medicine di New York hanno prelevato campioni di Dna da 754 volontari che avevano fumato un massimo di 100 sigarette in tutta la loro vita.

In seguito i reperti sono stati analizzati alla ricerca di differenze genetiche che avvalorassero l'ipotesi di un maggior rischio a contrarre la malattia. Si è quindi proceduto a raccogliere dati relativi alla storia personale dei soggetti in esame: sono stati presi in considerazione fattori come le malattie respiratorie croniche, l'esposizione al fumo passivo e l'incidenza familiare del tumore ai polmoni. Grazie a questi criteri è stato possibile individuare due tratti di genoma che sembrerebbero dare una spiegazione chiara. Si suppone, infatti, che proprio queste due parti del genoma siano in grado di attivare o disattivare il GPC5. Altri test hanno rilevato che nell'adenocarcinoma, il più diffuso tra i tumori polmonari, l'attività del gene è del 50 per cento inferiore alla norma.

Per comprovare questa teoria gli scienziati americani hanno selezionato le 44 alterazioni genetiche più comuni reperite durante la prima fase dello studio e hanno suddiviso i portatori delle anomalie in due gruppi, a metà dei quali era già stato diagnosticato un tumore ai polmoni. I risultati hanno confermato in linea di massima le ipotesi degli studiosi. In seguito, un terzo studio realizzato su 530 pazienti ha ulteriormente fortificato le convinzioni dei ricercatori.

In un commento a latere dello studio pubblicato su The Lancet Oncology, il Dottor R. Govindan, della Scuola di Medicina della Washington University, sottolinea come "siano necessarie numerose e ulteriori ricerche per trovare conferma delle osservazioni preliminari sui tumori polmonari dei non-fumatori e che la medicina è ancora ben lontana dal comprendere come i rilievi evidenziati dallo studio possano essere messi in relazione con la predisposizione alla malattia".

Fonte: www.molecularlab.it

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Si chiama "Mitotarget" il nuovo progetto online per la cura della Sla

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Un nuovo sito web multilingue fornirà informazioni preziose alle persone che soffrono di sclerosi laterale amiotrofica (Sla). La nuova risorsa online, descritta dal notiziario europeo Cordis, fa parte del progetto “Mitotarget” che sta indagando sulle cause della Sla, finanziato dall'Ue (ha ricevuto un finanziamento di 6 milioni di euro). Il gruppo di ricerca auspica che il sito web possa diventare il principale punto di riferimento per chiunque voglia reperire o condividere informazioni circa la Sla, vale a dire medici, infermieri, pazienti e il pubblico generale. La Sla, conosciuta anche come malattia di Lou Gehrig, dopo che fu diagnosticata alla star americana del baseball nel 1939, è una patologia neurodegenerativa letale, che causa l'atrofia progressiva dei neuroni motori (cellule nervose) nel sistema nervoso centrale, che controllano il movimento e il coordinamento muscolare. Si tratta di una patologia poco conosciuta. Attualmente vi è un solo farmaco approvato per il trattamento e che riesce solo a prolungare la vita del paziente di circa tre mesi. “Mitotarget” che è un acronimo per “Mitochondrial dysfunction in neurodegenerative diseases: towards new therapeutics” è un progetto triennale al quale partecipano 17 partner con sede in cinque paesi dell'Ue - ovvero Belgio, Germania, Francia, Paesi Bassi e Regno Unito - il cui obiettivo è appunto lo studio approfondito dei legami tra la disfunzione mitocondriale e lo sviluppo della Sla. La disfunzione mitocondriale svolge un ruolo importante nello sviluppo delle malattie neurodegenerative sebbene non è ancora del tutto chiara la sua azione in tale processo. Lo sviluppo del nuovo strumento web è stato coordinato dall'azienda farmaceutica Trophos. "Il consorzio Mitotarget auspica di sviluppare al più presto possibile trattamenti per la Sla, una malattia rara, ma terribile e fatale", ha dichiarato l'amministratore delegato della Trophos Damian Marron. "Vogliamo semplificare le cose per chi soffre di questa malattia - ha continuato - ma anche per le altre persone coinvolte affinchè diventi più facile per tutti scoprire e condividere informazioni sulla Sla. Ci auguriamo che questo possa accelerare il processo di scoprire una cura, nonchè aiutare tutti coloro la cui vita è stata devastata da questa terribile malattia". Lo scienziato britannico Stephen Hawking, che è il patron della Motor Neurone Disease Association (Mnda), ha accolto con favore il nuovo sito: "E' essenziale dare il maggior sostegno possibile alle persone a cui viene diagnosticata la Sla. Devono poter vivere il più a lungo possibile nel modo migliore possibile". "E' incoraggiante - ha proseguito - il fatto che, grazie al supporto dell'Ue, il consorzio “Mitotarget”' riesca a offrire sostegno pratico online a tutte le persone affette da Sla e a sviluppare cure per trattare questa malattia".

Fonte: Cordis.it e Agi.it
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27 marzo, 2010

Herbalife network: a portal dedicated to herbalife products

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Herbalife International is a company founded in 1980 by Mark Reynolds Hughes, Herbalife products consist of food supplements. The company offers a system for weight control based on the integration of the normal diet with nutritional meal replacement products with added vitamins and fiber, to be consumed in the performance of nutrition programs which also requires an adequate consumption of water and a suitable exercise daily when possible. All the products marketed by "Herbalife" products are not producers but by third parties. A study recently published in a newspaper states that the composition of products are expected as the main ingredient of soy derived substances.

The company has acquired, since 1980, over 30 million consumers of its products in over 70 countries, having obtained its approval of the respective ministries of health, however, Herbalife products are known as among the most "controversial" is to judge their effectiveness, both for the complex system of sales. Sellers are not required to have training in the medical field, in fact, Herbalife Distributor simply sell the product that has a regular label that says, according to law, the way of use.

Basically the herbal nutrition network is based on a complex multilanguage portal dedicated to the chain of distribution of herbal products. Anyone who wants to enter the chain as a Herbalife distributor can click in the "Join" and thus join the system, providing their own data and conclude the sale. The site also provides for the retailer the ability to instantly create a website where market or acquired, in fact, simply click on "Retail Websites" and get an idea of what to do to get a personal website dedicated to the product and related site basis.

The site is also a landmark day for those who take these products and want to learn more about the various information acquired. Areas "Testimonials" and "FAQ" you can access information.

There could be a lot to talk about but I do not trust very much about these kind of products and I rather prefer to let you take a look by yourself. For more information please visit http://herbal-nutrition.net
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25 marzo, 2010

Niente da fare: la riforma della Sanità di Obama torna alla Camera

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Niente da fare per la riforma sanitaria di Barack Obama, che neanche il tempo di essere stata ufficialmente firmata trova un nuovo ostacolo alla sua applicazione. Dopo la storica approvazione alla Camera di martedi scorso arriva la necessità di una ulteriore votazione per la sua approvazioneper a causa di un "vizio di forma legislativo". Il merito di tale vizio va ovviamente ai repubblicani e alla ferrea resistenza opposta all'approvazione di questa riforma che viene vista dalla vasta fascia benestante della popolazione statunitense come un "suicidio economico". Repubblicani, oligarchi, imprese finanziarie, banche e assicurazioni: un vasto fronte comune che si oppone al passaggio della legge e che grazie alla decisione odierna può rimettere tutto nuovamente in gioco. "Ci dispiace per i più deboli ma non lascieremo che lo stato vada incontro alla più grave crisi finanziara della sua storia" affermano alcuni dei sostenitori anti-Obama per giustificare la loro ferma opposizione, impauriti soprattutto per gli alti costi che l'introduzione di una sanità accessibile a tutti richiede e per l'inevitabile ridimensionamento economico che l'industria assicurativa subirà negli anni futuri.

La legge sulla riforma sanitaria sarà quindi rinviata davanti alla Camera dei rappresentanti per un nuovo voto su alcuni emendamenti a causa di un "vizio procedurale". "Dopo ore di tentativi di bloccare il testo, i repubblicani hanno trovato due disposizioni relativamente minori che costituiscono delle irregolarità nella procedura del Senato e dobbiamo rinviare il testo davanti alla Camera dei rappresentanti" ha spiegato il portavoce democratico del Senato Harry Reid. Il testo è stato votato domenica alla Camera dei rappresentanti dopo mesi di difficili negoziati e la legge è stata approvata con 219 voti a favore e 212 contrari. Obama ha firmato la legge alla Casa Bianca martedì e mercoledì il Senato ha avviato il dibattito su un pacchetto di emendamenti chiesto dalla Camera dei rappresentanti al momento di avviare i negoziati prima dell'adozione del testo. L'adozione del pacchetto deve chiudere il processo legislativo. Il portavoce di Reid, Jim Manly, ha rivelato che le irregolarità sollevate dai repubblicani riguardano "l'istruzione superiore" senza aggiungere altri dettagli, ha tuttavia specificato come "c'è fiducia che la Camera dei rappresentanti potrà risolvere i problemi e varare la legge senza ulteriori indugi".
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24 marzo, 2010

Briciole di Medicina (13° Puntata) – L'Apoptosi

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In biologia, il termine apoptosi (coniato nel 1972 da John Kerr a partire dal termine greco che indica la caduta delle foglie e dei petali dei fiori) indica una forma di morte cellulare programmata. Si tratta di un processo ben distinto rispetto alla necrosi cellulare e che in condizioni normali contribuisce al mantenimento del numero di cellule di un sistema. Al contrario della necrosi, che è una forma di morte cellulare risultante da un acuto stress o trauma, l'apoptosi è portata avanti in modo ordinato e regolato, è un processo attivo che richiede consumo di energia sottoforma di ATP e generalmente porta ad un vantaggio durante il ciclo vitale dell'organismo (è infatti chiamata da alcuni anche “morte altruista” o “morte pulita”). Durante il suo sviluppo, ad esempio, l'embrione umano presenta gli abbozzi di mani e piedi “palmati”: affinché le dita si differenzino, è necessario che le cellule che costituiscono le membrane interdigitali muoiano.

Dagli inizi degli anni ’90 la ricerca sull'apoptosi ha visto una crescita spettacolare. Oltre alla sua importanza come fenomeno biologico, ha acquisito un enorme valore medico, infatti processi difettosi di apoptosi riguardano numerose malattie. Una eccessiva attività apoptotica può causare disordini da perdita di cellule (si vedano ad esempio alcune malattie neurodegenerative, come il morbo di Parkinson), mentre una apoptosi carente può implicare una crescita cellulare incontrollata, meccanismo alla base delle neoplasie, oppure una disregolazione del sistema immunitario, come avviene in certe malattie autoimmuni.

FUNZIONI DELL'APOPTOSI

Questo processo biologico trova applicazione in risposta a numerose condizioni o stimoli, quali:

1) Nel danno cellulare e nell’infezione: l'apoptosi può avvenire quando una cellula è danneggiata oltre le proprie capacità di riparazione, oppure infettata da un virus. Il segnale apoptotico può venire dalla cellula stessa, dal tessuto circostante o da cellule del sistema immunitario. La proteina p53 (un tetramero) svolge la sua funzione legando il DNA e se la capacità apoptotica di una cellula è danneggiata (ad esempio a causa di una mutazione), oppure se è stata infettata da un virus in grado di bloccare efficacemente l'inizio della cascata apoptotica, la cellula danneggiata continuerà a dividersi senza limiti, trasformandosi in un cancro. Un tipico esempio di come un virus possa bloccare questo meccanismo inducendo tumore è dato dal Papilloma virus umano (HPV). Il HPV esprime due oncogeni: E6 stimola la degradazione della proteina p53, che è una chiave fondamentale della linea apoptotica, attraverso un sistema proteolitico mediato da ubiquitina ed E7 si lega al prodotto del gene RB (gene soppressore tumorale) inibendo la sua azione antiproliferativa. In questo modo si ha lo sviluppo del carcinoma cervicale. Nella risposta immunitaria al virus l’azione citotossica dei linfociti T CD8 si estrinseca mediante l’induzione all’apoptosi nelle cellule “target” (cellule neoplastiche o cellule infettate da virus) tramite formazione di pori di membrana (per azione delle “perforine”) e in seguito al rilascio di sostanze che bypassano i processi di attivazione della normale via apoptotica. Si hanno poi alcuni esempi di apoptosi in forme patologiche lievi, ad esempio nell’epatite cronica attiva dove nelle fasi iniziali si hanno le necrosi a morso di tarma (pierce meal) che sono delle necrosi distribuite nel lobo epatico, ma non sono necrosi vere e proprie perché sono poche cellule che muoiono e muoiono per apoptosi.


2) Nella risposta allo stress o ai danni al DNA: condizioni di stress, quali la mancanza di nutrienti, oppure il danneggiamento del DNA dovuto a molecole tossiche (es: idrocarburi policiclici) o all'esposizione a UV o radiazioni ionizzanti (raggi gamma e raggi X) ma anche condizioni di ipossia, possono indurre una cellula ad iniziare l'apoptosi.


3) Nell'omeostasi cellulare: in un organismo adulto il numero delle cellule contenute in un organo deve rimanere costante entro un certo margine. Le cellule del sangue e degli epiteli di rivestimento, ad esempio, sono costantemente rinnovate a partire dai loro progenitori staminali; ma la proliferazione è compensata da una costante morte cellulare. In un organismo umano adulto attorno ai 50-70 miliardi di cellule muoiono ogni giorno a causa dei processi apoptotici. In un anno la massa delle cellule ricambiate è pari al peso del corpo stesso. L'omeostasi è mantenuta quando la consistenza delle mitosi (proliferazione cellulare) in un tessuto è bilanciata dalla morte di un numero equivalente di cellule. L’apoptosi è responsabile del continuo rinnovamento che si ha a livello di alcuni epiteli (gastrointestinale), si ha perdita delle cellule superficiali e la neoformazione di cellule sottostanti. I polimorfonucleati neutrofili vivono 24 ore e poi muoiono per apoptosi; nelle atrofie fisiologiche c’è tutto un rinnovo di cellule che avviene con questo meccanismo, stessa cosa avviene nell’invecchiamento. Anche nel ciclo mestruale ci sono delle cellule che muoiono per apoptosi, sia a livello dell’endometrio che della ghiandola mammaria. Rientrano nell’apoptosi anche quei fenomeni che si hanno in seguito ad uno stimolo iperplastico, in quelle situazioni in cui si ha stimolo alla crescita (ipertrofia cardiaca, epatica, ecc.), quando lo stimolo di iperproliferazione viene a cessare l’organo deve tornare ad avere le sue dimensioni primitive e se non servono più le cellule ipertrofiche queste devono essere eliminate.


4) Nello sviluppo embrionale: la morte cellulare programmata è parte essenziale dello sviluppo dei tessuti sia nelle piante che nei metazoi. Ricerche sugli embrioni di pollo – in particolare sullo sviluppo del tubo neurale – hanno suggerito come la proliferazione selettiva delle cellule, combinata con un'altrettanto selettiva apoptosi, disegni le architetture dei tessuti nei vertebrati durante lo sviluppo. Durante lo sviluppo dell'embrione di un vertebrato, le cellule della notocorda producono un gradiente di una molecola segnale detta Sonic hedgehog (Shh): questo gradiente dirige la formazione e lo sviluppo del tubo neurale. Le cellule che ricevono Shh (attraverso il recettore di membrana Patched1 o Ptc1) sopravvivono e proliferano. In assenza di Shh, la parte intermebrana (carbossi-terminale) del medesimo recettore si lega alla caspasi-3, e tale legame fa sì che venga esposto un dominio pro-apoptotico.


5) Nella regolazione delle cellule del sistema immunitario: i recettori di membrana dei linfociti B e T immaturi non sono fatti su misura per coincidere con antigeni conosciuti. Al contrario, sono generati attraverso un processo altamente variabile che si esprime in una immensa varietà di recettori, capace di legarsi con uno stupefacente numero di forme molecolari. Ciò significa che la maggior parte di questi linfociti immaturi sono o inefficaci (dacché i loro recettori non legano alcun antigene con significato) oppure pericolosi per l'organismo medesimo, perché i loro recettori sono complementari a molecole normalmente presenti nell'organismo. Se questi linfociti fossero rilasciati senza ulteriori processi essi diventerebbero auto-immuni attaccando cellule sane dell'organismo. Per evitare tale scenario il sistema immunitario ha sviluppato un processo di eliminazione dei linfociti inefficaci o auto-tossici attraverso la via apoptotica. Le cellule necessitano di un continuo stimolo alla sopravvivenza. Nel caso dei linfociti T, durante la loro maturazione nel timo, il segnale di sopravvivenza dipende dalla capacità di legare antigeni estranei. Quelli che falliscono il test, ossia circa il 97% dei neoprodotti, sono destinati a morire. I sopravvissuti sono sottoposti ad un ulteriore test di auto-tossicità, quelli che risultano altamente affini a molecole proprie dell'organismo vengono ugualmente avviati all'apoptosi.


6) Nell’uso di certi farmaci: un esempio di stimolo farmacologico che può agire sulle cellule inducendo apoptosi è dato dalle terapie con glucocorticoidi che se assunti per lungo tempo danno immunodepressione essendo in grado di indurre apoptosi interagendo con i recettori citoplasmatici che portano alla produzione di caspasi in presenza di ioni calcio e all’attivazione di endonucleasi con morte cellulare. Altri farmaci vengono utilizzati nella oncoterapia in quanto possono indurre le cellule neoplastiche a entrare in apoptosi e favoriscono in tal modo l’eliminazione di un tumore.



SEGNI MORFOLOGICI TIPICI DI APOPTOSI E FASI DI QUESTO PROCESSO


Una cellula in apoptosi mostra evidenti caratteristiche morfologiche individuabili al microscopio e che appaiono seguendo un preciso ordine temporale. E’ possibile descrivere le varie fasi del processo apoptotico:


1- Fase della separazione: La cellula diventa sferica e perde contatto con le cellule adiacenti. Questo avviene perché le proteine del citoscheletro vengono digerite da specifiche peptidasi (chiamate caspasi) che sono state attivate all'interno del citoplasma. La cellula deve essere separata da quelle circostanti, le giunzioni hanno funzione molto importante, dentro presentano delle proteine, le connessine che sono quelle che servono per la trasmissione dei segnali neuroendocrini, il fatto che vengano tagliate le giunzioni, non vuol solo dire che si rompe l’impalcatura fra le cellule, ma vuol dire eliminare quella che è la trasmissione di tutti i segnali. Tagliata la giunzione, la cellula assume aspetto tondeggiante, si appiattisce e comincia a perdere i microvilli e ogni specializzazione di membrana presente.

2- La cromatina comincia ad essere degradata e condensata (il nucleo al microscopio risulta eterocromatico). si ha dilatazione del RE con produzione di vescicole dal reticolo endoplasmatico liscio che poi si spostano e si fondono con la membrana; I mitocondri in questa fase sono ancora perfettamente funzionanti, consumano O2 e producono energia (a differenza della necrosi dove i mitocondri sono subito degradati).

3- La cromatina continua il processo di degradazione frammentandosi in tipici frammenti lunghi 200 paia di basi circa, e si ha la condensazione in corpi addossati al nucleolemma. A questo punto la doppia membrana che confina il nucleo appare ancora completa; tuttavia caspasi specializzate sono già ad uno stadio avanzato di degradazione delle proteine dei pori nucleari ed hanno iniziato la degradazione delle lamine, le proteine che “foderano” l'interno della membrana nucleare. Va notato che, mentre il primo stadio di condensazione della cromatina è stato osservato in cellule non apoptotiche, questo stadio avanzato (chiamato picnotico) è considerato preludio dell'apoptosi.


4- Fase di segmentazione: Il nucleolemma diventa discontinuo e le molecole di DNA sono frammentate, il processo è denominato come “carioressi”. La carioressi o carioclasi è una forma di degenerazione della cellula, che consiste nella frammentazione del nucleo cellulare in diverse parti di grandezza variabile, che vanno a depositarsi sulla faccia interna della membrana cellulare. Il nucleo si rompe in alcuni “corpi cromatinici” o “unità nucleosomiali”. Non c’è dispersione del nucleo che si frammenta ma viene mantenuto all’interno della membrana nucleare. Inizia poi la segmentazione citoplasmatica, si formano delle incisure nella membrana che attraversano tutto lo spessore della cellula e portano alla formazione di numerose vescicole contenenti frammenti cellulari che sono i corpi apoptotici o blebs (“Processo di Blebbing”). Quest’ultimi conterranno dei pezzi di nucleo circondati dalla membrana nucleare, del citoplasma, dei mitocondri funzionanti, il citoplasma potenzialmente potrebbe ancora funzionare. Questo fenomeno lo si osserva fisiologicamente nel nostro organismo, le piastrine si formano per frammentazione del cariocita, e questo è un meccanismo analogo alla seconda fase della apoptosi che è fisiologico.


5- Fase della fagocitosi: il corpo apoptotico deve essere eliminato per fagocitosi da parte del macrofago. I corpi apoptotici sono eliminati anche dalle cellule circostanti, quelle epiteliali sono in grado di fagocitare questi corpi, solitamente questo fatto non è proprio delle cellule epiteliali.



SEGNI BIOCHIMICI DI UNA SICURA ELIMINAZIONE: i segnali EAT ME

La cellula morente che si avvia all'ultimo stadio dell'apoptosi, espone sulla membrana plasmatica dei segnali “eat me” (letteralmente, mangiami), come la fosfatidilserina. Normalmente la fosfatidilserina, fosfogliceride, si trova nello strato citosolico della membrana plasmatica, ma, durante l'apoptosi, è ridistribuita anche sulla faccia extracelluare da un'ipotetica (non ancora isolata) proteina detta “scramblase” (traducibile dall'inglese come “l' enzima che mette in disordine”). Fagociti necrofagi, come i macrofagi, hanno recettori specifici per la fosfatidilserina. La rimozione delle cellule morte è necessaria per prevenire la risposta infiammatoria. Altri recettori presenti sui macrofagi sono quelli che riconoscono le asialoglicoproteine e la vitronectina.



LE VIE DELL’APOPTOSI


Gli aspetti morfologici del processo sono il risultato di azioni biochimiche operate, direttamente o indirettamente, su strutture cellulari diverse da cistein-proteasi con specificità per residui di acido aspartico che vanno sotto il nome di caspasi. Alcune di queste sono dette “esecutrici” mentre altre hanno la funzione di attivare le caspasi esecutrici e vengono denominate “iniziatrici”. Come per tutti i processi biologici essenziali esiste una ridondanza di vie che portano all’apoptosi. Sia la via estrinseca che quella intrinseca hanno in comune l'attivazione degli effettori centrali dell'apoptosi, un gruppo di proteasi (specifiche per cisteine e aspartati) chiamate caspasi, che dirigono la distruzione degli elementi strutturali (citoscheletro) e funzionali (organuli) della cellula.


I messaggi pro-apoptotici provenienti dall'esterno della cellula (induttori estrinseci) sono dati dal TNF-alfa e dal ligando FAS.


Il messaggi pro-apoptotici provenienti dall'interno della cellula (induttori intrinseci) costituiscono una risposta allo stress, come la mancanza di nutrienti o un danno esteso al DNA.



LA VIA ESTRINSECA DELL’APOPTOSI


La via estrinseca dipende da fattori esterni che operano attraverso recettori situati sulla membrana plasmatica e appartenenti alla “superfamiglia di recettori di morte cellulare”, quali FAS/CD95 e TNF-R1.


Il fattore di necrosi tumorale (Tumor Necrosis Factor o TNF), una proteina di 157 amminoacidi con funzione di segnale intercellulare (appartenente alla classe delle citochine), è prodotta principalmente dai macrofagi, ed è il principale mediatore estrinseco dell'apoptosi. La membrana cellulare ha due recettori specializzati per TNF: TNF-R1 e TNF-R2. Il legame del TNF al TNF-R1 è considerato l'innesco della via che attiva le caspasi. Il legame tra TNF e apoptosi dimostra il perché una produzione anormale di TNF giochi un ruolo fondamentale in varie malattie umane, specialmente in quelle autoimmuni, come il diabete e la sclerosi multipla.


Il TNF-alfa legandosi a TNF-R1 determina la trimerizzazione del recettore che cambia conformazione molecolare e in tal modo lega il fattore TRADD (TNF-R Associated Death Domain);
Questo complesso molecolare può a sua volta legare FADD (effetto PROapoptotico) o TRAF (effetto ANTIapoptotico e pro-proliferativo). Precisamente può:

   1. Associarsi a FADD e in questo caso si ha apoptosi (vedi dopo)

   2. Associarsi a TRAF (TNF-R Associated Factor 2) e allora si attivano altre 2 vie:

      1- Attivazione del fattore nucleare NF-KB che è molto importante nell’attivazione della sintesi delle CK e anche nelle neoplasie e recentemente è stato provato che è l’anello di congiunzione tra infiammazione e neoplasie. Questi è bloccato nel citoplasma da un inibitore che se viene fosforilato dalle chinasi NIG o LIG (la cui espressione è aumentata da TRAF) e si disattiva rilasciando appunto il fattore NF-KB, il quale una volta libero può entrare nel nucleo e attivare i geni che favoriscono la proliferazione.

      2- Attivazione di una Janus-chinasi JNK, attivata durante lo stress, che attiva AP-1 e anche AP-2, fattori di trascrizione che attivano l’espressione genica e favoriscono la proliferazione.


Esiste una terza via estrinseca che sembra regolare l’apoptosi: ci sono ligando che sono correlati o meglio simili a TNF-R e sono detti Ligandi TRAIL (TNF Related Apoptosis Inducine Ligand), che fanno parte della famiglia del TNF. Ci sono 4 tipi di recettori per i ligandi Trail:

1- Recettore DR4 e Recettore DR5 che si comportano in maniera simile a FAS favorendo l’apoptosi

2- Recettore DCR1 e Recettore DCR2: DC sta per Decoy (recettori trappola) e sono recettori che mancano della porzione citoplasmatica e questo è un meccanismo usato per ridurre gli effetti di un ligando su di una cellula, poiché il legame viene smorzato dall’assenza della parte che “interpreta” il segnale biologico. Nella via in cui sono coinvolti i ligando TRAIL con i recettori DR4 o DR5 non si conosce la proteina adattatrice ma si ha sempre la trimerizzazione con attivazione della caspasi 10 che a sua volta attiva la caspasi 3, caspasi a valle che può essere attivata dalle caspasi 8, 9 e 10.


Il recettore Fas (o Apo-1 o CD95), è un altro recettore dei segnali apoptotici estrinseci ed appartiene alla superfamiglia dei recettori TNF. Il ligando di Fas (FasL o Fas Ligand) è una proteina transmembrana ed è parte della famiglia dei TNF.


Il legame di 3 molecole di FAS Ligand con il recettore lo fa trimerizzare, si modifica nella sua conformazione e crea un dominio a cui si lega il fattore FADD (Fas-associated protein with death domains) con attivazione della procaspasi8 a caspasi8. FADD può legarsi nel recettore sia a livello della faccia interna che esterna che a livello dello spazio tra le due subunità. Il complesso che si viene a formare dato da FAS-FADD-Procaspasi8 prende il nome di complesso DISC (Death Inducine Signaling Complex) che è un complesso di segnalazione che induce apoptosi.


Il legame con il ligando provoca la formazione di un complesso molecolare che recluta attraverso una proteina adattatrice chiamata Proteina FADD molte molecole di procaspasi 8. Queste ultime vengono attivate con un processo di “induzione per prossimità” (lo stesso meccanismo di azione dei prioni). La caspasi 8 attivata agisce sulla procaspasi 3 inattiva e quest’ultima viene proteolisata formando la caspasi 3 attiva che agisce sui substrati sensibili.


Uno di questi substrati è un enzima, la desossiribonucleasi caspasi dipendente (enzima CAD) che si trova nel citosol legata a un carrier inibitore. La caspasi 3 distacca l’inibitore e rilascia la nucleasi che trasloca nel nucleo e può così attuare una degradazione de nucleosomi portando a una particolare frammentazione del DNA con frammenti di circa 180 paia di basi, il fenomeno è noto anche come “scaletta del DNA” ed è ritenuto un marcatore di apoptosi (ma non è del tutto corretto perché tale fenomeno si può verificare anche in certe forme di necrosi).


Altri bersagli delle caspasi sono proteine della matrice nucleare (lamine) responsabili della coartazione nucleare e proteine del citoscheletro (fodrina, gelsolina) responsabili dell’alterazione della forma cellulare.


La degradazione di poli-ADP-ribosio polimerasi (PARP-1) che è pare un bersaglio della caspasi abolisce sia la sua funzione di enzima del riparo di DNA che quella di inibizione delle endonucleasi esercitata dal suo prodotto: le endonucleasi presenti nel nucleo sono quindi pienamente attive.


Nell’apoptosi assume particolare importanza un enzima che da un lato è un regolatore dell’apoptosi e dall’altro è un substrato delle caspasi, il poli-ADP-ribosio polimerasi o enzima PARP, che interviene nella riparazione del Dna per la sua proprietà di riconoscere le rotture del Dna, legarsi al sito di rottura e richiamare molecole di poli-ADP-ribosio (usando il NAD come substrato energetico) e di determinare la polimerizzazione tramite alcune proteine accettrici che sono le proteine riparatrici del DNA. Questo enzima ha una struttura complessa ed è una proteina multifunzione che comprende 3 domini:

1)     Il DNA binding domain (DBD), cioè un dominio N-terminale che lega il DNA.

2)     un dominio C terminale catalitico che polimerizza il poli-adp-ribosio

3)     un dominio centrale di automodificazione in grado di far assumere alla molecola una conformazione differente a seconda dello stato di attivazione


La PARP è uno dei principali target delle caspasi e viene idrolizzata in particolare dalla caspasi 3 a livello di un sito specifico per cui viene divisa in 2 frammenti e così essa non è più in grado di svolgere la sua funzione di riparazione del DNA. In particolare il DBD viene separato dal suo dominio catalitico con l’inattivazione dell’enzima. La sua graduale inattività è agevolato anche dal fatto che l’alterazione del DNA favorisce l’attivazione di una chinasi DNA-dipendente cioè di un enzima che favorisce la fosforilazione della p53 rendendola più stabile nella sua funzione di attivatore dell’apoptosi, intensificando così il processo di inattivazione del PARP.


Quando il DNA viene lesionato il PARP, che funge da sensore, si lega insieme ad altre molecole che formano il complesso detto “Riparosoma” al DNA, ma quando il DNA è danneggiato in maniera eccessiva e la cellula rischia di trasmettere la mutazione alle cellule figlie viene attivata la via intrinseca e la PARP è idrolizzata dalle caspasi 3 o 7 (caspasi effettrici) con formazione di 2 domini, quello più grande che resta all’interno del riparosoma e un dominio più piccolo che è il DBD che comunque si lega al Dna danneggiato e impedisce così per competizione sterica che il complesso riparosoma si leghi al Dna. Un’eccessiva attivazione della PARP può determinare morte della cellula non tanto per apoptosi ma per deplezione di energia. Infatti se il danno al Dna è di lieve entità si ha l’attivazione della PARP con poli-ADP-ribosilazione a spese del NAD, tuttavia se il danno è massivo si ha una overattivazione di PARP che recupera una maggiore quota di NAD dall’ATP quindi deplezione dell’enzima e morte cellulare.


La via più importante di rilascio di AIF parte dall’attivazione dell’enzima nucleare PARP-1 che normalmente prende parte alla replicazione al riparo del DNA. In risposta a stress tossici per il genoma la attività di PARP-1 aumenta considerevolmente: questa attivazione sembra cruciale per mantenere l’integrità del genoma ma se è eccessiva o prolungata scatena il rilascio della proteina AIF dai mitocondri. AIF a sua volta causa il rilascio di citocromo C e quindi la serie di eventi che abbiamo descritto nella via intrinseca dell’apoptosi. Traslocando nel nucleo AIF induce anche condensazione di cromatina e apoptosi attraverso una via caspasi-indipendente. Il ruolo di PARP-1 nell’apoptosi è sottolineato dal fatto che la sua inibizione o la delezione del gene PARP-1 attenua o sopprime i fenomeni di apoptosi. In particolare si è osservato che la soppressione di PARP-1 può proteggere contro i danni da ischemia, infiammazione, shock settico.


In certi tipi cellulari la caspasi 8 non è sufficientemente attiva per agire sulla caspasi 3 ma esercita la sua attività su di una proteina, la “Proteina Bid”, che è esclusivamente citosolica e che viene troncata dalla caspasi 8 quindi è traslocata nei mitocondri dove induce il rilascio del citocromo C, cioè stabilisce un legame con la via intrinseca che ha essenzialmente origine mitocondriale.


Le Caspasi sono proteine denominate in tal modo perché “C” sta per Cisteina (il sito catalitico ha la Cys), “Asp” sta per Aspartato (perché agiscono sui residui di aspartato) e “asi” sta per proteasi. Proprio per questo la degradazione de DNA nell’apoptosi è ordinata con frammentazione al livello internucleosomale in quanto gli enzimi agiscono su siti specifici rappresentati dai residui di aspartato. Le caspasi usano “proteine target” rappresentate dalla PARP, dalla proteina dell’RB (che impedisce il passaggio del ciclo cellulare da G1 a S perché lega il fattore di trascrizione F2 e non può farlo se fosforilato e quindi quando questo fattore è fosforilata si ha proliferazione cellulare). Anche le lamine nucleari sono substrati delle caspasi, esse danno sostegno al nucleo e appartengono ai filamenti intermedi di 4° tipo del citoscheletro. Altri substrati sono la proteinchinasi DNA-dipendente, subunità maggiore del complesso C di replicazione del DNA, e un altro è una componente del fattore di frammentazione del DNA A45, dimero di cui le caspasi idrolizzano al subunità 45 e ciò comporta la frammentazione internucleosomale tipica dell’apoptosi.


Esistono 2 classi di caspasi:

1)     Caspasi iniziatrici (“8” per la via estrinseca e “9” per la via intrinseca), inducono attivazione delle procaspasi a valle mediante un processo di aggregazione delle stesse e quindi si ha un cambiamento conformazione e autoclivaggio e quindi le caspasi si attivano una dopo l’altra e si ha quella che si dice “cascata”

2)     Caspasi effettrici che sono in grado di idrolizzare molti substrati.


Le Caspasi sono state scoperte principalmente in base alla loro omologia con i Geni CED del  microrganismo Coenerabitis Elegans, un verme nematode. E’ stato scoperto un gene, il CED3, che è responsabile dell’apoptosi nel neonato di C.E. ed è correlato con la cistein proteasi IL1-beta convertine enzyme o enzima ICE Caspasi-1 (altro punto di unione con l’infiammazione).
In questo nematode ci sono 3 geni chiave CED3, CED4 e CED9. Il CED3 e il CED4 attivano l’apoptosi mentre il CED9 è una proteina regolatrice e invece inibisce tale processo.


Nell’uomo si hanno delle proteine molto simili a CED9 e sono codificati da geni della famiglia BCL-2 che hanno come proteina di riferimento bcl2 che attiva in maniera significativa la proliferazione cellulare (omologa a CED9). Bcl2 è un protoncogene e così importante che la sua mutazione è alla base della leucemia di Abelton e inoltre è implicata nella traslocazione 9->22 in cui si forma una proteina di fusione della leucemia mieloide. Il meccanismo dell’apoptosi è conservato dai nematodi, ai mammiferi. Il CED3 è analogo della caspasi 3 e il CED4 è omologo di APAF1 ed entrambi attivano l’apoptosi e sono inibiti da CED9 e a sua volta una proteina, p35, blocca la morte cellulare e attiva CED9. Nei mammiferi il posto di CED9 è preso da bcl2 e il meccanismo rimane uguale.


La procaspasi 3 durante l’apoptosi si assembra come eterotetramero attivo p17-p12. La procaspasi 9 per attivare la procaspasi 3 determina la proteolisi di tale molecola a livello di un residuo di acido aspartico in posizione 175, questa idrolisi insieme all’allontanamento del predominio comporta la formazione della caspasi3. Frequentemente vi può essere l’intervento di un enzima denominato Enzyme PAC1 (Procaspasi Activating Compound) che nel processo di attivazione da procaspasi3 a caspasi3 agisce a livello di 3 residui di acido aspartico tra il 179 e il 181 e questo, insieme all’allontanamento del predominio, determina l’attivazione. PAC1 può essere attivato da un aumento di espressione genica che si può realizzare nel corso dell’apoptosi.

Il processo di attivazione è a cascata sequenziale. Quando il recettore TNF-R1 recluta FAD, si ha l’attivazione della procaspasi8=>caspasi8 che a sua volta attiva la procaspasi3=>caspasi3 e la procaspasi7=>caspasi7, in aggiunta a causa di un danno al DNA o alle membrane del mitocondrio si può avere l’intervento della via intrinseca che può attivare la procaspasi3 per mezzo della caspasi9 presente e reclutata all’interno dell’apoptosoma.


Si ritiene che la caspasi 7 sia a valle dell’attivazione di caspasi3, cioè possa essere attivato da quest’ultimo. I substrati delle caspasi 3 e 7 sono costituiti da alcuni enzimi tra cui:

1- L’enzima PARP (vd. prima)

2- Fattore di frammentazione del DNA (Fattore DFF)

3- CAD cioè la caspasi activating desossiribonucleasi, in quanto viene rotto il legame con il suo inibitore detto ICAD che viene allontanato. CAD libero è in grado di tagliare il DNA in punti precisi a livello nucleosomale che è caratteristica specifica dell’apoptosi (Scaletta del DNA, vd prima).


Una delle più importanti interazioni tra la via estrinseca e intrinseca è data dalla caspasi 8 in quanto essa è anche in grado di idrolizzare una proteina detta Proteina BID che favorisce l’apoptosi. La famiglia di proteine BCL2 è importante perché formata da molte proteine che hanno principalmente 2 funzioni in equilibrio fra loro: 1) Alcune proteine favoriscono la proliferazione e sono dette protooncogeni, le mutazioni portano a una overespressione di queste proteine per cui viene meno l’equilibrio e viene favorita la proliferazione in senso tumorale del tessuto ; 2) Altre proteine inibiscono la proliferazione e sono prodotte da geni detti antioncogeni o oncosoppressori, la mutazione con inattivazione di questi provoca perdita dell’equilibrio proliferativo e quindi proliferazione in senso tumorale.






LA VIA INTRINSECA DELL’APOPTOSI


La via intrinseca è di norma attivata da varie forme di stress cellulare che comprendono danni al DNA variamente indotti, agenti citotossici o privazione di citochine e fattori di crescita.


La via intrinseca non presenta recettori di membrana in quanto gli stimoli della morte, qualunque essi siano, alterano il Dna e si verifica l’intervento della p53 e di alcune proteine della famiglia BCL2. La via intrinseca è mediata da un’alterazione del DNA con attivazione di proteine e in particolar modo di una proteinchinasi che fosforila il p53 rendendola più stabile. Questo fattore agisce sia direttamente che indirettamente tramite fattore di trascrizione attivando al sintesi di alcune proteine tra cui una proteina della famiglia BCL che è in grado di agire a livello dei mitocondri e alterando la membrana possono far fuoriuscire il citC dal foglietto interno della membrana mitocondriale.


Il danno intracellulare determina un aumento della permeabilità mitocondriale principalmente mediante la formazione di pori a livello della membrana. Si verificano in tal modo due passaggi che portano all’apoptosi:

1)     liberazione nel citosol di un attivatore dell’apoptosi detto SMAC-diablo, ossia “Secondary Mitocondrial Derived Activator of Caspasi”, quindi è un prodotto di derivazione mitocondriale e attivatore delle caspasi

2)     Liberazione del citocromo C, fattore proapoptotico rilasciato per l’aumento del potenziale mitocondriale, e che è sempre legato ad un sito della proteina adattatrice APAF-1


La proteina fondamentale in tale processo è la proteina APAF che ha un sito dove si inserisce il citocromo C con la formazione di un complesso molecolare che è dato da 7 molecole di APAF-1, 7 molecole di CitocromoC e a cui si legano 7 molecole di procaspasi 9 (formando l’Apoptosoma).


La proteina APAF1 (apoptosis proteasi activating factor 1) è una proteina molto complessa che presenta numerosi domini:

1-     un dominion recluta altre caspasi ed è detto dominio CAD (Caspasi Reclutment Domain).

2-     Un dominio di omologia con il CED4, detto “CED4 Like” e che consente il cambiamento conformazionale dopo l’attivazione

3-     Due domini WD40 a cui si lega il citocromo C. Tale dominio è costituito da 40 amminoacidi, cioè da 20 coppie (unità di ripetizione) di 2 amminoacidi quale il triptofano (w) e la asparagina (d).


In presenza del citocromoC e dell’ATP la molecola APAF modifica la sua struttura, infatti il legame con il citC fa cambiare la sua conformazione in questo modo Apaf1 può successivamente legare l’ATP e questo comporta un secondo cambiamento con l’assunzione di una conformazione aperta e il legame di più molecole Apaf tra loro, precisamente di 7 con altre 7 molecole di procaspasi 9 e 7 di citC e la formazione dell’apoptosoma. Si ha quindi l’attivazione delle caspasi e l’inizio dell’apoptosi.


L’espressione della proteina Apaf1 è regolata dal gene p53, quindi è un fattore di trascrizione per Apaf1.


La procaspasi 9 normalmente si trova nel citoplasma in forma inattiva ma viene reclutata dal complesso APAF-citocromoC e si forma cosi il complesso “Apoptosoma”. All’interno di tale complesso apoptosoma si ha l’attivazione della procaspasi 9 con liberazione di molecole di caspasi 9 attive.


Il fattore pro-apoptotico rilasciato nel citosol dal mitocondrio alterato è inibito da una serie di proteine della famiglia “IAP’s” (almeno 6) ossia proteine inibitrici dell’apoptosi (Inibithor Apoptosis proteins). Sono quindi gli antagonisti delle proteine SMAC. Le IAP sono nel citosol dove in condizioni normali bloccano l’apoptosi e invece le SMAC sono presenti nel mitocondrio. In seguito al danno le SMAC sono liberate in grandi quantità dal mitocondrio per aumento della permeabilità e sopprimono così le IAP e quindi questo non esercitano più la loro funzione inibente sulle caspasi e si ha attivazione dell’apoptosi o meno in base al prevalere dell’azione di SMAC o di IAP. Le proteine IAP sono state scoperte per la prima volta nel baculovirus e si è visto che sono coinvolte nella risposta delle cellule ospiti alle infezioni virali ossia bloccano la morte cellulare. Si è visto inoltre isolando i geni delle IAP del baculovirus e transfettando in altre cellule che anche nelle cellule dei mammiferi possiedono la stessa funzione. Il dominio funzionale che è conservato durante l’evoluzione anche nelle IAP dei mammiferi è di 70 a.a. e si chiama BIR (baculovirae IAP repeats).


La proteina Bax, la cui espressione è indotta dal prodotto del gene p53, forma eterodimeri con la proteina Bid e questo complesso eterodimerico ha la funzione di permeabilizzare la membrana mitocondriale esterna al citocromo C favorendone il rilascio nel citosol dove questi si lega alla proteina Apaf-1 formando l’apoptosoma, un complesso che a sua volta regola e attiva la procaspasi 9 e quindi la procaspasi 3. Il processo apoptotico procede quindi come descritto in precedenza.


Le proteine BH3 come Bid (che hanno un’analogia di sequenza con la famiglia del gene Bcl2 solo in questo dominio) raggiungono per prime il mitocondrio e devono cooperare con alcune membri della famiglia quali Bax e Bad per produrre il rilascio di proteine apoptogene: citocromo c, AIF, Smac-DIABLO.


Accanto a queste molecole proapoptotiche esistono fattori anti-apoptotici come la proteina c-FLIP  (blocco di attivazione della caspasi 8), le proteine IAP (proteine di inibizione dell’apoptosi), membri antiapoptogeni della superfamiglia Bcl2 come la proteina Bcl-2 e la proteina Bcl-XL. Alcuni fattori hanno un ruolo pro-apoptotico come ad esempio il già citato fattore Smac-diablo che blocca i fattori IAP. Se la cellula prosegue lungo la via dell’apoptosi o si arresterà dipende dalle reciproche proporzioni di queste proteine.


A valle dell'attivazione di TNF-R1 o di Fas il bilanciamento tra i membri pro-apoptotici (come BAX, BID, o BAD) e anti-apoptotici (Bcl-Xl e Bcl-2) della famiglia Bcl-2 viene compromesso. Tale equilibrio è regolato dalla formazione di omodimeri nella membrana esterna del mitocondrio. La formazione di omodimeri (di BAK o BAX) è necessaria per rendere permeabile la membrana mitocondriale esterna e rilasciare, così, l'attivatore delle caspasi. Non è ancora chiaro come BAK e BAX siano controllate dalla cellula non apoptotica; ma è stato ipotizzato che una proteina di membrana mitocondriale, VDAC2, interagisca con BAK inibendola. Quando è ricevuto un segnale, prodotti della cascata di attivazione – come BID, BIM o BAD – rimpiazzano VDAC2, così che BAK e BAX possano attivarsi e la membrana mitocondriale diventi permeabile; si è notato che queste proteine (BAK e BAX) della famiglia delle Bcl-2 hanno domini formanti pori (che appunto rendono permeabile la membrana), che favoriscono il passaggio di membrana di molecole pro-apoptotiche come il citocromo c. Anche altre molecole sono rilasciate dai mitocondri in senso proapoptotico, come SMAC o AIF.



FATTORI INIBITORI DELL’APOPTOSI


La famiglia BCL presenta come inibitori diversi membri. La proteina BCL2 si trova a livello della membrana mitocondriale e blocca l’azione di BAX e BAD a livello della membrana. BCL2 svolge la sua funzione attraverso il meccanismo dell’inibizione dell’aumento della permeabilità mitocondriale, cioè impedisce il rilascio di citocromo C dal mitocondrio.


Invece un’altra molecola della stessa famiglia e che si chiama proteina BAX favorisce un aumento della permeabilità con rilascio del citocromo. Si hanno altri membri della famiglia BCL2 che intervengono.


Un altro importante gene è il BCL-X di cui esistono due isoforme, L=Long e S=Short. BCL-XL favorisce la proliferazione ed è dunque un fattore inibitore dell’apoptosi, BCL-XS favorisce l’apoptosi cioè è un fattore di stimolo.


BCL-2 e BCLXL hanno un’azione di blocco su BAX e BAD, impediscono cioè che questa agiscano sul mitocondrio variando la permeabilità. Il Fattore di frammentazione del DNA (Fattore DFF) è un eterodimero, cioè un dimero di p40-p45, che è inattivo in condizioni di base; in seguito all’attivazione della caspasi 3 si ha il distacco di un dimero e il p45 viene idrolizzato e si libera il p40 che si oligomerizza con l’unione di 4-5 monomeri che acquista attività nucleasica che agiscono frammentando il DNA.


Oltre a IAP, un inibitore importante dell’apoptosi è la proteina FLIP (“FLICE-inibitor Protein” dove FLICE sta per “FAD Like Interleukine Converting Enzyme”). FLIP è una molecola che fa parte di un meccanismo molecolare che interviene inibendo l’attivazione della procaspasi 8. Si hanno 2 isoforme di FLIP di cui una forma lunga e una forma corta, entrambi hanno 2 domini e sono in grado di legare e inibire la procaspasi8.




FATTORI STIMOLANTI L’APOPTOSI


Le molecole BH3-only sono proteine denominate in tal modo poiché BH sta per BCL-Homology, hanno un solo dominio di omologia con BCL (cioè il terzo dominio) e questo a differenza di proteine come BAC, BAD e BAX che hanno 3 o 4 domini omologhi alle proteine della famiglia BCL. Questi fattori (nell’ordine: Fattore NOXA, fattore PUMA, Fattore BIM, Fattore BAD, Fattore BID) stimolano l’apoptosi, sono molteplici e sono attivate in modo differente in seguito allo stimolo apoptotico:

1-     Alcune sono attivate mediante attivazione dei loro geni e aumento della loro espressione genica correlata ad attivazione del p53 che, fosforilato, agisce come fattore di trascrizione per la sintesi di alcune proteine quali NOXA e PUMA

2-     Altre sono attivate perché indotte a ridistribuirsi in maniera differente a livello della membrana mitocondriale e sono dette BIM

3-     Altre sono attivate dalla defosforilazione indotta dagli stimoli pro-apoptosi, un esempio in tal senso è dato da BAD che defosforilandosi si attiva ed è quindi libera di localizzarsi a livello della membrana mitocondriale

4-     Altre sono attivate dall’azione proteolitica della caspasi 8 che comporta ad esempio la proteolisi di BID

Tra le proteine che favoriscono l’apoptosi c’è BID, questo normalmente non effettua la sua funzione ma non appena la caspasi 8 lo idrolizza si forma il T-BID, una porzione tronca di BID che va nel mitocondrio e aumentando la permeabilità tramite la formazione di pori e attiva la liberazione del citocromo C. Questo quindi rappresenta un altro punto di contatto fra la via intrinseca e la via estrinseca.


Un altro importante gene è il BCL-X di cui esistono due isoforme, L=Long e S=Short. BCL-XL favorisce la proliferazione ed è dunque un fattore inibitore dell’apoptosi, BCL-XS favorisce l’apoptosi cioè è un fattore di stimolo.


Altre proteine della famiglia invece favoriscono l’apoptosi: BAC, BAX, BAD;



COME AGISCONO I FATTORI DI SOPRAVVIVENZA ANTIAPOPTOTICI


I fattori di sopravvivenza antiapoptotici sono rappresentati da citochine e fattori di crescita che agiscono attraverso l’attivazione di alcune chinasi, le CHINASI ERS (extracellular regulated signal); il recettore per il fattore di crescita si autofosforila nei suoi residui di tirosina e ciò rende la parte citoplasmatica attiva e in grado di fosforilare i residui di tirosina di altre proteine e quindi di attivare delle chinasi tra cui le chinasi PLC, che a sua volta possono attivare altre chinasi che attivano per esempio la proteina chinasi PKC fondamentale per la proliferazione; a sua volta PKC fosforila altre vie di segnalazione che vanno a fosforilare BAD che rimane nel citoplasma sottoforma di BAD fosforilata, quando i segnali di sopravvivenza mancano BAD viene defosforilato ed esso è libero di andare ad agire al livello della membrana mitocondriale dove può essere inibito da BCL-XL ma a livello della membrana si vanno a localizzare anche i BCL2 che bloccano NOXA e PUMA e questa BH3-only sono a loro volta attivate dal danno al DNA. Si ha quindi un intreccio delle proteine BCL-2 che regolano la permeabilità della membrana insieme ad altre proteine con cui interagiscono.


Quando la cellula è in apoptosi le chinasi AKT o PKB sono a loro volta inattivate e quindi BAD non è più fosforilata. BAD è fosforilato da AKT-K, si forma il dimero BCL-2=BCL-XL e il citocromoC non può più passare.



IL RUOLO IMPORTANTE DEL GENE P53


La regolazione dell’apoptosi avviene in base ai fattori attivati e in base al livello di p53 attivo. P53 infatti ha un ruolo fondamentale perché agisce su più geni in maniera diversa in base al ruolo svolto da questi nella proliferazione, infatti su BCL2 ha un’azione di blocco cioè inibisce la sua trascrizione mentre ha un effetto positivo sull’espressione di BAX.


P53 è inoltre regolata da se stessa ,ossia inibisce se stessa perché ha un effetto positivo su di un gene MDM2 che codifica per la proteina p90 la quale disattiva il p53, creando quindi un meccanismo di feedback negativo indiretto.


Altri geni attivati dal p53 sono il gene GADD45 (Growth Arrest and Dna Damage 45), è un gene di stress che viene attivato in seguito a danno al DNA e codifica per una proteina che interagisce con il prodotto del gene PCNA (proliferatine Cell Nuclear Antigen), fattore di proliferazione nucleare che conduce alla riparazione del DNA.


Altro gene molto importante attivato da p53 e il gene WAF1 che è un antioncogene e che produce la proteina p21 che blocca la proliferazione perché interagisce con le chinasi ciclinodipendenti che fosforilata dei substrati e permettono il passaggio G1-S; p21 blocca le chinasi e impedisce il passaggio prima citato.



GENI DELL’APOPTOSI


L’apoptosi è un processo attivo che coinvolge l’espressione di geni importanti anche per la sopravvivenza e la crescita cellulare: il livello dei loro prodotti è spesso controllato dalla degradazione mediata dall’ubiquitina nel sistema dei proteasomi. Nella regolazione delle dimensioni di una popolazione cellulare l’apoptosi ha una funzione opposta a quella della mitosi: è naturale quindi che nel controllo dell’apoptosi siano implicati geni che hanno il nome di oncosoppressori. Bcl-2 agisce come antiapoptotico perché favorisce la sopravvivenza cellulare; il prodotto del gene p53 è un oncosoppressore che arresta la crescita di certe popolazioni cellulari aumentando la frequenza di apoptosi.


Il prodotto di p53 è un fattore trascrizionale che inibisce l’attività basale di Bcl-2 indirettamente inducendo il gene Bax. Gli esempi fatti sono i più semplici ma in realtà la rete di regolazione è estremamente più complessa come dimostra il caso dell’oncogene c-myc che nelle cellule coltivate in vitro sembra determinare proliferazione o apoptosi in rapporto alla disponibilità o alla mancanza di determinati fattori di crescita.


In condizioni fisiologiche il p53 è espresso in piccole quantità. Quando viene alterato il DNA la fosforilazione la rende più stabile e non viene degradato. Una mutazione quale una delezione o una inattivazione della proteina è stata riscontrata in più del 50% dei tumori umani.


L’oncoproteina Myc, la cui attività di fattore trascrizionale è regolata attraverso complessi con specifici patner cellulari di cui il più noto è il prodotto del gene Max, ha una funzione positiva nella proliferazione cellulare, il suo ruolo nell’apoptosi suggerisce che in presenza di segnali contradditori possa innescare l’apoptosi come nel caso dei timociti trattati con desametasone. Myc ha un effetto a livello mitocondriale stimolando il rilascio del citocromo C per attivazione di Bax in seguito a modificazioni della conformazione proteica.


La ricerca ha identificato altri geni implicati nella differenziazione, nell’arresto mitotico da danni al DNA o nella proliferazione cellulare, e che sono coinvolti nella regolazione dell’apoptosi. I segnali per l’attivazione dei geni proapoptotici percorrono vie di trasduzione che sono state molto studiate ma alle quali è difficile attribuire un ruolo preciso e costante. Le osservazioni più recenti sul ruolo del calcioione Ca2+ nell’attivazione delle endonucleasi specifiche fanno pensare ad una mediazione dei fosfoinositidi (IP3 che si forma ad opera della fosfolipasi C) o di eventuali altri secondi messaggeri che agiscano modificando la concentrazione del calcioione intracellulare. Un numero limitato di proteine specifiche sono defosforilate durante l’apoptosi indotta da temperature elevate o da radiazioni ionizzanti. D’altra parte esiste una serie di evidenze che la fosforilazione di altre proteine è coinvolta nella trasduzione dei segnali apoptotici. È quindi impossibile dare un quadro generale coerente del fenomeno. La proteinchinasi C, uno degli enzimi più importanti e studiati, è stata alternativamente descritta nel circuito di induzione o di inibizione dell’apoptosi e in ogni caso è la natura della proteina, di volta in volta fosforilata o defosforilata, che definisce la risposta cellulare.


Numerosi tipi di stress (ossidativo, da U.V., da radiazioni ionizzanti), possono attivare una sfingomielinasi che genera ceramide. Quest’ultima agirebbe come secondo messaggero dell’apoptosi attivando la chinasi c-Jun-N-terminale (JNK) che attiva fattori trascrizionali come AP-1 fosforilando il prodotto del gene c-Jun e Myc/Max. JNK sarebbe anche coinvolta nell’attivazione di caspasi 8 regolando l’interazione con la proteina adattatrice FADD. Talvolta la fosforilazione non induce attivazione ma inattivazione di molecole biologicamente attive. Cosi JNK potrebbe inattivare Bcl2 e lasciare spazio all’azione di fattori proapoptotici.


Un altro segnale per l’induzione dell’apoptosi è il rilascio delle cellule dal loro ancoraggio alla matrice extracellulare o dagli altri contatti con cellule vicine. Questa condizione che favorisce o inizia l’apoptosi va sotto il nome di “anoikia” (cioè “senza causa”). L’esatto segnale e la relativa via di trasduzione da rilascio dell’ancoraggio non sono noti. Anoikia si può avere perché 1) Il distacco priva le cellule dei segnali di sopravvivenza mediati dalle caderine e dalle integrine 2) le modificazioni del citoscheletro, indotte dal distacco, causano il rilascio di proteine proapoptotiche “BH3” come la proteina Bmf, normalmente inattiva per legame all’actina, e come la proteina Bim, legato alla catena leggera della dineina. Si ipotizza un coinvolgimento di enzimi del gruppo delle MAP chinasi. Il ruolo fisiologico dell’anoikia non è chiaro: potrebbe essere un meccanismo di distruzione di cellule che tendono a rendersi autonome dal tessuto. Le cellule tumorali non risentono della perdita di contatto e non vanno incontro ad apoptosi da anoikia: questa può essere una proprietà correlata alla capacità di crescita infiltrativa e metastatica. Dopo la cicatrizzazione di una ferita, i fibroblasti del derma vanno incontro ad apoptosi. In contrasto a quanto abbiamo appena detto per le cellule epiteliali, che vanno in apoptosi quando si distaccano dal substrato, l’apoptosi dei fibroblasti del derma sembra essere mediata attivamente dai segnali collageno/recettori.
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Diabete e insulina da "inalare": con Afrezza e la Technosphere Technology forse presto non sarà più una leggenda...

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Tutti conoscono quanto possa pesare in un diabetico la necessità di terapia insulinica con multiple iniezioni giornaliere. Tuttavia la leggendaria "insulina assorbibile per via polmonare" sembra stia diventando un qualcosa di più di una fantasia. E' l'ultimo meeting dell'American Chemical Society a dare la conferma: una nuova versione dell'insulina chiamata "AFREZZA" e che può essere inalata anzichè iniettata sarebbe stata ufficialmente presentata nel corso dell'ultimo congresso e sarebbe in attesa di approvazione da parte della Food and Drugs Administration. La tecnologia su cui si basa la nuova forma di insulina è stata sviluppata dall'azienda privata "Usa MannKind" Corporation, e "si basa su particelle che si formano a partire da una piccola molecola - hanno spiegato i ricercatori - il farmaco può essere cosi caricato sulle particelle e quando il paziente inala un piccolo quantitativo della polvere, questa si dissolve istantaneamente e viene subito assorbita nel flusso sanguigno. L'assorbimento è ultrarapido, e in alcuni casi terapici è maggiormente vantaggioso rispetto all'iniezione''. Secondo i ricercatori, la medicina possiede come vantaggi il poter abbassare il rischio di entrare in ipoglicemia (un eccessivo abbassamento dei livelli di zucchero nel sangue) in seguito all’assunzione di insulina dopo i pasti, il ridurre l’aumento di peso causato dalla terapia e il presentare una modalità di assunzione facile, veloce e discreta. Il farmaco è stato studiato per essere inalato prima dei pasti, per controllare l'aumento rapido del tasso di glucosio nel sangue ma non esisterebbe ancora una versione "lenta" da utilizzare nei periodi lontani dai pasti. In attesa del via libera dalla Food and Drug Administration per la commercializzazione del nuovo medicinale, la MannKind Corporation sta sperimentando altri utilizzi della sua Technosphere®technology. Allo studio ci sono medicine in polvere per combattere l’obesità, l’osteoporosi e il dolore. Si tratta di medicine che, se somministrate per via orale, verrebbero distrutte nello stomaco, senza sortire alcuna efficacia, ma che questa tecnologia potrebbe "liberare" da tale vincolo, agevolando enormemente l'efficacia terapeutica.

FONTE: American Chemical Society
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L'uomo dalle "braccia d'oro": oltre 1000 donazioni contro la malattia di Rhesus

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James Harrison, 74enne australiano, ha assicurato il patrimonio che scorre nelle sue vene per un milione di dollari. Lo chiamano "l'uomo dalle braccia d'oro" perché donando il suo sangue ha salvato la vita di oltre 2 milioni di bambini. Nel suo plasma, infatti, c'è un anticorpo preziosissimo, stanato dai medici ben 56 anni fa e capace di bloccare la malattia di Rhesus, una terribile forma di anemia che colpisce i piccoli che hanno un gruppo sanguigno diverso da quello della propria madre.

Ed è proprio grazie al suo sangue che i ricercatori sono riusciti, negli anni scorsi, a mettere a punto il vaccino salvavita anti-D, in grado di ristabilire l'equilibro tra cellule immunitarie e plasmatiche per i piccoli alle prese con questa malattia. Un sangue raro e preziosissimo, quello di James, che lui ha donato ben 984 volte, con un appuntamento fisso ogni due settimane e 2,2 mln di vite salvate all'attivo.

"Non ho mai pensato di smettere, mai - racconta lui stesso sulle pagine del britannico 'Daily Mail' - Ho iniziato a donare all'età di 18 anni, ma ho deciso di farlo a 14 anni, quando, dopo un intervento chirurgico, ebbi bisogno di ben 13 litri di sangue. Stetti in ospedale tre mesi e decisi allora di diventare un donatore". Da record, non c'è che dire, visto che il prossimo settembre James raggiungerà il tetto di 1.000 donazioni.

Ma la storia di Harrison fa anche riflettere. “Nonostante i progressi della medicina, delle scienze e della biochimica – spiegano i gli esperti dell'Avis, una delle associazioni nazionali di volontariato per la donazione del sangue – l'uomo rimane a tutt'oggi l'unica possibile sorgente di sangue. Ci sono malattie come leucemie, talassemia, trapianti di fegato e tutte le patologie ematiche in generale, che hanno sempre bisogno di un donatore. Nessun Ospedale è in grado di assicurare alcuna terapia trasfusionale senza la preventiva disponibilità dei volontari”. Per diventarlo basta essere maggiorenne e avere un peso superiore a 50 kg. Un medico effettuerà un colloquio, una visita, e gli accertamenti di tipo diagnostico e strumentale per verificare che non vi siano controindicazioni alla donazione". Secondo l’Avis sono quasi un milione le persone che donano il sangue. “Un gesto importante – si legge sul sito dell’Avis – per i servizi di primo soccorso e di emergenza urgenza; per interventi chirurgici e trapianti di organo; nella cura delle malattie oncologiche; nelle varie forme di anemia cronica”.


FONTE: Adnkronos Salute e Kataweb Salute
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22 marzo, 2010

Obama vince la sua sfida: approvata dalla Camera USA la nuova riforma sanitaria

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Nella notte si consuma uno dei più importanti atti governativi della storia del governo degli Stati Uniti. Barack Obama vince la sua sfida contro lo strapotere delle assicurazioni e riesce a far approvare dalla Camera con 219 "sì" contro 212 "no" una riforma che in 14 mesi e fino all'ultimo era sembrata in forte bilico fra l'approvazione, la bocciatura e lo stralcio.

""Questa non è una riforma radicale ma è una grande riforma. Questo è il vero cambiamento. Siamo un popolo capaci di grandi cose"" ha commentato a mezzanotte, ora di Washington, il presidente americano, la cui legge approvata assume una straordinaria importanza dato che estenderà entro il 2014 a 32 milioni di americani un'assistenza medica di cui erano finora sprovvisti.

La riforma sanitaria americana è uno degli argomenti più spinosi di sempre, una vera "Bomba Politica" che ha messo in crisi governi di sinistra (democratici) ben più solidi quali ad esempio il governo Clinton. Obama invece ce l'ha fatta, giocando su di un terreno dove da mezzo secolo tutti i presidenti erano stati sconfitti. Ha affrontato una piaga sociale, che vede l'America molto più indietro degli altri paesi ricchi per la qualità delle cure mediche offerte all'insieme della popolazione. Sfidando i repubblicani e la feroce opposizione filoimprenditoriale, i democratici hanno messo la loro firma esclusiva su una delle più ambiziose normative sociali del paese. I repubblicani (la destra) hanno provato fino all'ultimo a non permettere l'approvazione, dipingendo questa legge come la "socializzazione delle cure mediche" e "l'anticamera di una bancarotta di Stato". La manovra infatti costerà 940 miliardi di dollari in 10 anni.

La pattuglia più numerosa dei "dissidenti" era quella degli antiabortisti, guidati dal deputato Bart Stupak del Michigan. E' stato decisivo l'intervento di Barack Obama nelle ultimissime ore per riuscire a convincere il fronte degli incerti del suo partito, in particolare agli attivisti antiabortisti ha offerto una "garanzia speciale" tramite un "ordine esecutivo" che rafforza il divieto di usare i fondi federali per rimborsare le spese delle interruzioni di gravidanza. A quel punto Stupak e la pattuglia di antiabortisti sono passati a favore della riforma, garantendo la maggioranza per l'approvazione della legge. L'ultimo voto al Senato è previsto in pochi giorni, ed entro questa settimana Obama dovrebbe firmare la legge.

I primi effetti di questa riforma, in vigore da subito, colpiranno gli abusi più odiosi delle assicurazioni. Sarà vietato alle compagnie assicurative rescindere una polizza quando il paziente si ammala. Sarà illegale rifiutarsi di assicurare un bambino invocando le sue malattie pre-esistenti. Diventeranno fuorilegge anche i tetti massimi di spesa, usati dalle assicurazioni per rifiutare i rimborsi oltre un certo ammontare (un costume particolarmente deleterio per i pazienti con patologie gravi che richiedono terapie costose, come il cancro). I genitori avranno il diritto di mantenere nella copertura della propria assicurazione sanitaria i figli fino al compimento del 26esimo anno di età, una norma particolarmente attesa in una fase in cui i giovani stentano a trovare un posto di lavoro (e quindi non hanno accesso all'assicurazione che di solito è connessa a un impiego stabile). Più avanti, entro il 2014, scatteranno gli altri aspetti della riforma, quelli che porteranno 32 milioni di americani ad avere finalmente diritto a un'assistenza. Di questi, la metà circa entreranno sotto la copertura della mutua di Stato per i meno abbienti, il Medicaid. Quest'ultimo garantirà cure gratuite fino alla soglia di 29.000 dollari di reddito annuo lordo, per una famiglia di quattro persone. Altri 16 milioni dovranno invece comprarsi una polizza assicurativa. Ma potranno farlo scegliendo in una nuova Borsa competitiva sorvegliata dallo Stato, e riceveranno sussidi pubblici fino a 6.000 dollari, onde evitare che l'assicurazione gli costi più del 9,5% del loro reddito. Multe salate per le aziende con oltre 50 dipendenti che non offrono l'assicurazione sanitaria ai dipendenti. Perché questo resterà comunque anche dopo la riforma il tratto distintivo del sistema sanitario americano, imperniato sulle assicurazioni private, e ben lontano dai servizi sanitari nazionali dei paesi europei.

Manca, nella riforma, quello che all'origine doveva essere l'aspetto più radicalmente innovativo: la cosiddetta opzione pubblica. Di fronte alle accuse di voler imporre un "socialismo medico di tipo cubano"  -  secondo uno slogan usato dalla destra populista del "Tea Party Movement"  -  i democratici hanno abbandonato quell'idea, che avrebbe creato un'assicurazione di Stato disponibile a tutti, a costi contenuti, per far concorrenza alle assicurazioni private. In compenso ci sarà una stangata fiscale sulle multinazionali farmaceutiche, per finanziare una parte dei costi della riforma.

Dal punto di vista politico, la vittoria alla Camera ha del miracoloso perché appena due mesi fa la riforma sembrava condannata, quando i democratici persero un'elezione cruciale nel seggio senatoriale del Massachusetts che era stato di Ted Kennedy. Proprio le compagnie assicurative hanno fornito a Obama l'opportunità per riprendere l'iniziativa: il rincaro del 39% delle tariffe imposto dal colosso assicurativo Blue Cross in California un mese fa è diventato il simbolo di un sistema iniquo e perverso. Da quell'episodio è cominciata la riscossa di Obama, che ha accusato i repubblicani di essere al servizio di un capitalismo sanitario che accumula profitti speculando sulle sofferenze dei cittadini.

FONTE: Repubblica.it
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17 marzo, 2010

Da Montreal la IDF lancia l'allarme diabete: da 30 a 300 milioni in 25 anni a livello mondiale

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I dati pubblicati dalla Federazione internazionale del diabete (IDF) in occasione del 20° Congresso mondiale sul diabete tenutosi questa settimana a Montreal (Canada), rivelano un aumento enorme del numero complessivo dei diabetici, che è passato dai 30 milioni nel 1985 ai quasi 300 milioni di oggi. I dati contenuti nell'Atlante del diabete curato dall'IDF mostrano che oltre la metà dei pazienti affetti da diabete hanno un'età compresa tra i 20 e i 60 anni e che la maggior parte di essi appartiene a paesi con reddito medio-basso. Le previsioni attuali indicano che se non si arresta questo tasso di crescita, nel 2030 i diabetici saranno circa 435 milioni. Il professor Jean Claude Mbanya, presidente dell'IDF, ha detto: "I dati dell'ultima edizione del Atlante del diabete IDF mostrano che la diffusione del diabete non è più controllabile e che stiamo perdendo terreno nella lotta a questa malattia. Non esistono paesi immuni o adeguatamente attrezzati per debellare questo nemico comune".

Il diabete è ormai una minaccia globale che colpisce circa il 7% della popolazione mondiale. Ogni anno essa è responsabile di circa 4 milioni di decessi e rappresenta la causa principale di malattie come l'insufficienza renale, l'infarto, l'ictus, le amputazioni e la cecità. Essa grava inoltre enormemente sulle risorse dedicate alle cure mediche: si stima che nel 2010 assorbirà l'11,6% del totale della spesa sanitaria mondiale.

Il diabete rappresenta anche una minaccia alla prosperità e allo sviluppo economico. Quasi l'80% della spesa sanitaria per il diabete avviene nei paesi più ricchi, mentre il 70% dei diabetici vive nei paesi poveri, dove i pazienti di solito sono costretti a pagare per le proprie cure, peggiorando ulteriormente le condizioni economiche familiari.


"I governi dovrebbero investire in azioni al di fuori del settore sanitario - soprattutto promuovendo diete più sane e attività fisica - per ridurre l'obesità e il rischio di sviluppare il diabete di tipo 2", ha dichiarato il professor Nigel Unwin dell'Atlante del diabete IDF. "Senza un'efficace prevenzione, il diabete travolgerà i sistemi sanitari e impedirà la crescita economica". Il Nordamerica presenta il tasso comparativo più alto di diabete: il 10,2% della popolazione adulta soffre di questa malattia. Stanno anche rapidamente crescendo i tassi nel Medioriente e Nordafrica, nonché in Cina, Germania, Giappone, India, Indonesia e Pakistan. L'IDF avverte che i sistemi sanitari di tutto il mondo non sono attrezzati per fronteggiare questa minaccia e che devono essere allarmati, perché un mancato intervento potrebbe avere delle conseguenze disastrose.

"L'epidemia rappresenta una vera e propria emergenza sanitaria globale", ha detto il professor Mbanya. "È sconcertante che i leader mondiali stanno a guardare mentre il diabete sta per esplodere. L'impatto devastante sulle famiglie, sui paesi e sulle economie non si arresta. I governi, le agenzie di soccorso e la comunità mondiale devono passare all'azione comune per sconfiggere la minaccia ora, prima che esploda la bomba del diabete".

Fonte: Cordis e diabete.mellito.org
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09 marzo, 2010

"Social network" e malattie croniche: aspetti positivi e negativi di un diario online

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L'avvento dell'era dei social networks si riflette su ogni aspetto della nostra vita quotidiana. Come oramai tutti sanno è possibile prendere ad esempio il sito più famoso di tutti, Facebook, il quale è oramai un diario virtuale attraverso la quale comunicare pensieri, fatti e parole, nonchè per chattare e ottenere rapidamente notizie e novità, anche in ambito medico. Probabilmente però lo stesso inventore di Facebook, fondato il 4 febbraio 2004 da Mark Zuckerberg, all'epoca studente diciannovenne presso l'università di Harvard, non si sarebbe aspettato che il successo cosi clamoroso del suo sito (che, come da lui stesso dichiarato più volte, era stato creato con ambizioni ben più modeste) possa aver contribuito a ottenere dei risvolti particolari, come ad esempio la possibilità di generare un potente strumento online di controllo di alcuni aspetti che riguardano la propria salute. Grazie alla rapidità con cui è possibile immettere brevi righe di testo e alla capacità di conservare in memoria e/o mostrare online per lungo tempo tali dati, i "social network" sono stati presi d'assalto da moltissimi pazienti sofferenti di malattie croniche, le quali hanno creato e utilizzano degli account personali con la quale possono mantenere più facilmente a controllo la propria patologia. Tramite una pagina online di profilo è possibile ottenere un potente database sempre a portata di click, liberamente accessibile da computer o cellulare per avere un completo riassunto dei propri dati, il che può fare comodo per esempio durante una semplice visita medica di controllo dell'andamento di una terapia o per confrontarli con altre persone affette dalla medesima patologia. Oppure è possibile creare un profilo assolutamente segretissimo e privato, lontano da occhi discreti e dedicato esclusivamente ad uso personale. Tramite questo sistema è possibile valutare l'andamento settimanale di qualsiasi parametro clinico di cui si sia stati addestrati all'autovalutazione. Un esempio banale: il controllo glicemico nei pazienti diabetici. Molti malati lamentano la difficoltà con la quale è possibile aggiornare i propri valori, ad esempio perchè non sempre si ha il proprio diario glicemico a portata di mano, basta quindi accedere online con il proprio cellulare ad un sito come fb o twitter e scrivere immediatamente dopo aver controllato il proprio valore e quei parametri che dovrebbero essere contati come essenziali, quali le calorie assunte e la dose di terapia praticata. Ma Fb si rivela anche un ottimo strumento per il conteggio esatto dei carboidrati immessi durante un periodo di dieta, o per una valutazione riassuntiva dei valori di un emocromo, da estrapolare in seguito quando sarà richiesto. Ma per quanto in molti facciano bene ad esultare, non sono tutte rose e fiori. Accanto a una tecnologia senza dubbio positiva, vi sono anche degli aspetti negativi. 

Quali sono i possibili svantaggi? Per primo, il fatto che non sempre il sito garantisce una privacy al 100%, per cui anche in caso di impostazioni della privacy piuttosto rigide eventuali informazioni e/o valori immessi possono essere potenzialmente letti da terzi, e se questo è piuttosto difficile su Fb, diventa molto probabile su siti meno configurabili e che nel "social" dei propri cinguettii basano la loro stessa esistenza, quali ad esempio twitter. In secondo luogo, se è vero che spesso annotare con "carta e penna" è stancante è anche vero che non sempre si riesce a stampare in modo corretto le informazioni copiate dalla pagina e non sempre si ha un pc o un cellulare connesso a internet e/o alla stampante a portata di mano, rendendo in alcuni periodi più difficile avere una vera e realistica idea del proprio andamento. Infine, la persistenza dei dati online non è assolutamente garantita: i social network normalmente non tollerano eventuali profili "fittizi" per cui l'utilizzo di nickname e nomi falsi per registrarsi cosi come l'uso del proprio profilo per ragioni ben più serie e criptiche che non dei soliti "Farmville" e della solita "collezione di amici" potrebbe determinare la sospensione del proprio account e quindi la perdita di tutti i dati registrati precedentemente. Esaminati questi aspetti negativi, è altresì vero che l'uso di questo sistema su "Larga scala" e in modo programmato potrebbe portare dei grandissimi benefici nel follow-up di numerosi tipi differenti di patologie croniche, garantendo così una maggiore efficacia terapeutica e una migliore qualità della vita. Dopo Facebook, possiamo aspettarci in futuro il possibile avvento di un "Bloodbook"?

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08 marzo, 2010

Un chip di carta per svelare le malattie e che costa un cent: progetti di una rivoluzione diagnostica...

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Arriva dagli Stati Uniti e precisamente dalla nota Harvard, l'ultima idea tecnologica in campo diagnostico che promette di rivoluzionare il modo di fare diagnosi rapidi delle malattie più comuni e a costi molto contenuti. Un chip di carta, progettato dal chimico prof. George Whitesides, che ha annunciato le potenzialità della sua creazione in un video alla Cnn. Se il team a cui è stato affidato il compito di rendere realizzata tale futuristica idea riuscirà a ottenere risultati concreti, questo progetto sarà in grado di rivoluzionare le tecniche di diagnosi di moltissime malattie. Il tutto a costi limitati e basandosi su una tecnologia simile a quella dell'inchiostro utilizzato nei libri di fumetti. Limitati appunto perchè la produzione del chip costa appena un centesimo e per farlo funzionare occorrono pochi e semplici elementi: dell'inchiostro resistente ai liquidi e una sola goccia di sangue. Dry chemistry? Quasi. Questo tipo di inchiostro spinge il sangue in differenti canali della carta, ognuno dei quali contiene sostanze chimiche che reagiscono al contatto con il sangue. A questo punto i diversi canali cambiano colore per indicare la presenza e la gravità di alcune malattie.

Questa tecnologia, promette il suo ideatore, potrebbe trovare importanti applicazioni nei paesi in via di sviluppo, il chimico di Harvard ha infatti spiegato come questo test possa essere prodotto in maniera economica e in grosse quantità, consentendo cosi di conciliare il basso costo con i vantaggi di un supporto diagnostico applicato a vaste aree del terzo mondo.


La tecnologia quindi fa passi avanti e rende sempre più facile e veloce l'ottenimento dei risultati. In teoria sarebbe possibile per ogni persona mandare il risultato al proprio medico semplicemente scattando una foto con il cellulare. "E' l'aspetto più affascinante della scienza", ha commentato Whitesides. "Togli una foglia alla cipolla e trovi sempre qualcosa che non ti saresti mai aspettato". Il chimico di Harvard ha presentato la sua idea in una recente conferenza e l’ha sintetizzata in un video mandato in onda dalla CNN, e che potete vedere qui di seguito:


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06 marzo, 2010

Sperimentata una nuova tecnica per l'asportazione di tumori posti al confine tra addome e torace

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Intervento chirurgico eccezionale all’Istituto nazionale dei Tumori di Milano. A uomo di 54 anni è stata asportata una massa tumorale che interessava quasi per intero la metà destra dell'addome. La vera novità però è che la prima volta l’equipe di medici coordinata dal dottor Vincenzo Mazzaferro ha usato una tecnica non invasiva per operare un tumore. Ha scelto una "strada" chirurgica innovativa, passando, letteralmente, attraverso il fegato per arrivare alla massa tumorale e poterla rimuovere. Mentre dieci chirurghi operavano, la circolazione sanguigna di reni, fegato e parte degli organi toracici (polmone destro e cuore) durante l'intervento è stata sospesa e deviata all'esterno in una pompa extracorporea.

I dieci medici hanno tutti specializzazioni e competenze differenti, dalla chirurgia addominale e dei trapianti a quella vascolare, toracica e plastica. L'operazione, durata 15 ore, è stata eseguita il 18 gennaio, ma è stato deciso di darne notizia solo dopo che il paziente, in questi giorni, è stato dimesso.

"Si tratta di un approccio chirurgico innovativo che prevede la divisione a metà del fegato, sospendendo la circolazione degli organi vicini, per raggiungere tumori di grandi dimensioni in sedi tradizionalmente ritenute inaccessibili - spiega il dottor Vincenzo Mazzaferro che ha eseguito e coordinato l'èquipe -. Grazie soprattutto all'esperienza maturata nel trapianto di fegato è stato possibile individuare un percorso mai utilizzato in campo oncologico per pazienti di questo tipo. La riuscita dell'intervento apre ora la possibilità di impiegare questa tecnica per l'asportazione di tumori posti al confine tra addome e torace, in genere originati dai tessuti molli a fianco della colonna vertebrale". La descrizione e i risultati di questa nuova "via di accesso" chirurgica sono in corso di pubblicazione.

FONTE: Repubblica.it
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Oggi, domani e lunedi in 3000 piazze una gardenia contro la sclerosi multipla

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Oggi, domani e lunedì, per la Festa della Donna, in 3.000 piazze italiane torna la "Gardenia dell'AISM", l'appuntamento con la solidarietà per la lotta alla sclerosi multipla. I fondi raccolti per la ricerca scientifica andranno a sostenere gli studi sulla CCSVI, che significa "insufficienza cerebro spinale venosa cronica", e che rappresenta un forte fattore di rischio per la sclerosi multipla. I fondi contribuiranno anche a potenziare i servizi sanitari e sociali dedicati alle persone colpite dalla malattia e il Programma "Donne oltre la SM".

Nelle piazze italiane verranno distribuite oltre 230 mila piante di gardenia dai volontari AISM, dai volontari dell'Associazione Nazionale Bersaglieri, da quella dei Carabinieri e dei Vigili del Fuoco, in cambio di una donazione di 13 euro. E poi, fino al 14 marzo, sarà possibile inviare 2 euro dai cellulari con un sms al 45502, con i gestori Tim, Vodafone, Wind, 3 e COOP VOCE; chiamando lo stesso numero da telefono fisso Telecom Italia si può contribuire con 2 o 5 euro. L'elenco delle Piazze di Gardenia sarà disponibile sul sito dell'associazione.

La sclerosi multipla è una malattia cronica, invalidante e imprevedibile, una delle più gravi del sistema nervoso centrale. Ogni 4 ore, nel nostro Paese, una persona riceve la diagnosi di sclerosi multipla, che inizia mediamente tra i 20 e i 30 anni, colpendo soprattutto le donne, il doppio rispetto agli uomini, nel momento della vita più ricco di progetti. In Italia sono oltre 58 mila le persone colpite da questa patologia.

Negli ultimi 10 anni la ricerca ha fatto passi da gigante a livello internazionale e anche in Italia, dove i ricercatori italiani sono tra i primi posti nel mondo nei campi più promettenti della ricerca: nello studio delle cause, nelle cellule staminali adulte, nelle neuro immagini, nell'evoluzione della malattia e nella ricerca terapeutica. Ma la ricerca per trovare le cause e la cura risolutiva della malattia deve ancora continuare.



FONTE: Repubblica.it


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01 marzo, 2010

Le salmonelle una possibile arma in più contro i tumori?

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Le salmonelle sono in grado di migrare all'interno dei tumori solidi e distruggerli. E' il risultato di una ricerca tedesca. La ricerca, pubblicata da "Public Library of Science (PLoS) One", evidenzia che i batteri sono capaci di attaccare e distruggere il tessuto maligno grazie ad una sostanza messaggero chiamata TNF-alpha, prodotta dalle cellule immunitarie quando viene riconosciuta la salmonella.  L'aumentata permeabilita' dei vasi sanguigni, dovuta alla malattia, permette al sangue di infiltrare il tessuto maligno, distruggendo il tumore. Le salmonelle sono bacilli Gram-negativi, asporigeni, anaerobi facoltativi. Fermentano il glucosio, producendo gas (H2S), riducono i nitrati e non producono citocromo-ossidasi. La maggior parte non fermenta il lattosio. Possedendo flagelli peritrichi, sono tutte mobili. Le salmonelle sono presenti nell'ambiente e possono essere sia commensali sia patogeni per uomini e per vari animali; alcuni sierotipi lo sono esclusivamente per l'uomo (es. S.Typhi e S.Paratyphi), altri si adattano anche ad altri animali (es. S.Typhimurium). I sierotipi sono diversificati secondo l'antigene somatico "O", l'antigene flagellare "H" e l'antigene di superficie "Vi". Secondo l'antigene "O", si distinguono nei sierogruppi A, B, C1, C2, D ed E.
Nell'uomo sono causa di due patologie infettive quali la febbre tifoide e le salmonellosi cosiddette "minori". La prima è trasmessa per via oro-fecale attraverso l'ingestione di cibi o bevande contaminate, il periodo di incubazione è molto breve, infatti i sintomi della malattia possono manifestarsi anche solo dopo 12 ore dall'ingestione del batterio, e i sintomi interessano il tratto gastrointestinale e sono rappresentati da dolore addominale, nausea, vomito, febbre e diarrea. Lo studio condotto dalla ricerca tedesca potrebbe aprire nuove prospettive (ancora però ben approssimative) sul ramo che si occupa del possibile uso di microrganismi per scatenare reazioni immunitarie che eradicano altre forme di patologie, quali ad esempio, cosi come citato nella ricerca, le cellule tumorali.
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Aspirina e udito: uno studio conferma rischio ototossicità causata dall'assunzione cronica di fans

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Uno studio dell'università di Harvard, pubblicato dall'American Journal of Medicine, sancisce come l'uso regolare di alcuni farmaci comuni come l'aspirina e gli antinfiammatori non steroidei è legato fortemente alla perdita parziale di udito negli uomini sotto i 60 anni. I ricercatori hanno utilizzato i dati di una ricerca che ha seguito più di 26 mila uomini americani ogni 2 anni per 18 anni, a cui veniva somministrato un questionario contenente fra le altre domande sull'udito e sull'uso di farmaci, in particolare analgesici. L'analisi statistica ha trovato che l'uso di aspirina sotto i 60 anni aumenta del 33 per cento il rischio di danni all'udito, mentre nessuna associazione è stata trovata per i più anziani. Per quanto riguarda i Fans, l'aumento di probabilità trovato è stato del 61 per cento sotto i 50, del 32 per cento negli under 60 e del 16 per cento negli altri, mentre per l'acetaminofene gli utilizzatori regolari avevano il 99 per cento di probabilità in più di perdita di udito sotto i 50, il 38 per cento in più tra i 50 e i 59 e il 16 per cento sopra questa età. Secondo gli esperti, le proprietà ototossiche di aspirina e acetaminofene erano già note, ma è la prima volta che si quantifica così precisamente il rischio di perdita di udito. L'acido acetilsalicilico o ASA (IUPAC: acido 2-(acetilossi)benzoico), meglio conosciuto con l'italianizzazione in "aspirina" del suo primo nome commerciale tedesco di larga diffusione, è un farmaco antiinfiammatorio non-steroideo (FANS) della famiglia dei salicilati. Il composto trova impiego solo, od associato ad altri principi e a moderatori degli effetti collaterali come analgesico per dolori lievi, come antipiretico (per ridurre la febbre) e come antiinfiammatorio. Ha, inoltre, un effetto antiaggregante e fluidificante sul sangue, per questo il suo uso a piccole dosi aiuta a prevenire a lungo termine gli attacchi cardiaci. Il nome "Aspirin" è stato inizialmente un marchio commerciale coniato dalla Bayer, ma in diverse lingue si è volgarizzato diventando il termine generico per indicare l'acido acetilsalicilico, indipendentemente dalla perdita legale della capacità distintiva necessaria alla sua validità come marchio di commercio. In Italia il marchio è legalmente in vigore, ed acido acetilsalicilico e acetilsalicilati, puri o in combinazione con eccipienti, sinergici e/o moderatori degli effetti collaterali si trovano sotto diversi nomi commerciali come analgesici antipiretici ed antiaggreganti (secondo il prontuario farmaceutico nazionale, con i nomi di ascriptin, cardioaspirina, aspegic, aspidol, flectadol, e diversi altri tra i parafarmaci non censiti dal prontuario). In passato questi farmaci hanno trovato largo impiego nel combattere i sintomi dell'influenza; oggi si tende a ricorrere ad altri FANS, quali il paracetamolo, che in alcuni casi hanno effetti epato-tossici più pronunciati. Gli effetti collaterali più indesiderati - specialmente ad alti dosaggi per assunzione a stomaco vuoto - riguardano il tratto gastro-intestinale, dove si possono avere ulcere ed emorragie. Il meccanismo di azione coinvolge la riduzione della sintesi di sostanze che proteggono la mucosa gastrica. Per ridurre questi effetti spesso vengono aggiunti composti di natura basica, od ad effetto tampone, nonché associati farmaci ad effetto gastro protettivo o/e inibitori della pompa idrogenionica cellulare, o simili inibitori della secrezione cloridrica. Un altro effetto collaterale sgradito, dovuto proprio alle proprietà anticoagulanti, è l'aumento della perdita di sangue nelle donne durante le mestruazioni e il rischio di emorragia critica perioperatoria.
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