Il ruolo di "soppressore globale del genoma" della proteina MeCP2 (Sindrome di Rett)

Un articolo pubblicato oggi online sul sito della rivista "Molecular Cell" suggerisce che MeCP2, la proteina chiave della sindrome di Rett, influenzi l'intero genoma dei neuroni piuttosto che agire come regolatore di specifici geni. La scoperta della funzione generalizzata o per così dire "globale" di MeCP2 viene dal laboratorio del professor Adrian Bird, all'Università di Edimburgo. Bird ha dato un contributo fondamentale alla ricerca nel campo della sindrome di Rett, a partire dalla clonazione della proteina MeCP2 nei primi anni '90, fino alla dimostrazione della reversibilità dei sintomi in topi affetti dalla malattia.

Storicamente, la proteina MeCP2 è stata sempre considerata un fattore di trascrizione, ma questi ultimi dati provenienti dal laboratorio di Bird dimostrano come MeCP2 sia la proteina più abbondante nel nucleo dei neuroni, dove raggiunge livelli da 100 a 1.000 volte più elevati rispetto ai tipici fattori di trascrizione. Nel nucleo, il numero di molecole di MeCP2 è simile a quello dei nucleosomi, le unità strutturali ripetitive fondamentali della cromatina, che a sua volta costituisce i cromosomi. Guardando la cosa da questa prospettiva, si può dire che c'è una quantità di MeCP2 sufficiente quasi per l'intero genoma.

Peter Skene, un ricercatore del laboratorio di Bird, primo firmatario dell'articolo, ha dimostrato con tecniche all'avanguardia che questa abbondanza di MeCP2 corrisponde con notevole precisione allo schema di metilazione del DNA della cellula. Skene ha osservato che la maggior parte delle regioni del genoma si lega a MeCP2, mettendo in dubbio il ruolo precedentemente assegnato alla proteina di fattore di trascrizione specifico per determinati geni. Questo potrebbe spiegare perché nell'ultimo decennio sono stati identificati con certezza così pochi geni bersaglio della proteina MeCP2.

"Nel cervello", ha spiegato il professor Bird, "ci sono molti tipi di neuroni con differenti funzioni, ma il dato interessante è che lo schema, il pattern con cui MeCP2 si lega ai cromosomi è in gran parte simile in tutti i neuroni. Questo porta a ipotizzare che il difetto neuronale causato dalla mutazione di questo gene interessi tutti i neuroni in maniera simile. Se realmente si tratta di un difetto generalizzato diffuso in molti neuroni, le cause della sindrome di Rett potrebbero essere meno complicate di quel che temevamo. Ma questa ipotesi deve ora essere verificata e approfondita da ulteriori studi"

In linea con la sua distribuzione in tutto il genoma, i ricercatori hanno riscontrato che MeCP2 influenza globalmente la compattazione di DNA all'interno della cellula, una funzione, questa, in cui sono coinvolte proteine chiamate istoni. Gli istoni funzionano come bobine attorno a cui il DNA si avvolge. Questo avvolgimento, o compattazione, consente a una catena di DNA di 180 centimetri di trovar posto all'interno di ciascuna delle nostre cellule. Ci sono due classi di istoni, gli istoni-core, e gli istoni linker. I primi, gli istoni-core si aggregano a formare le bobine attorno a cui il DNA si avvolge, somigliando a perline su di un filo. Gli istoni linker, invece, come l'istone H1, sigillano il DNA sulla bobina formata dagli istoni core. In questo modo, gli istoni linker agiscono come dei lucchetti che tengono fermo il DNA su questa struttura e impediscono l'accesso improprio al DNA. In assenza di MeCP2, la quantità di istone linker H1 raddoppia, suggerendo un tentativo di compensare la mancanza della proteina.

Il gruppo di Bird ha inoltre osservato un aumento dell'acetilazione degli istoni in neuroni carenti di MeCP2. Queste modificazioni portano a uno srotolamento delle "bobine" di cromatina e potenzialmente lasciano il DNA esposto a una espressione anomala. Ciò suggerisce che la proteina MeCP2 agisca come "istone alternativo" e abbia, in ultima analisi, il ruolo di soppressore globale del genoma.

"Sempre in accordo col fatto che MeCP2 agisce sull'intero genoma", aggiunge Skene, "abbiamo trovato generalizzate alterazioni della composizione e dell'attività della cromatina. Si è visto che in assenza di MeCP2 si verifica un aumento della trascrizione spuria (cioè di una trascrizione non preventivata) del cosiddetto "DNA spazzatura", che si trova fra un gene e l'altro. Questo sembra indicare che anziché avere come bersaglio specifici geni, MeCP2 funzioni piuttosto a livello genomico generalizzato, e possa agire come guardiano del genoma neuronale."

Fonte: MOLECULARLAB.IT