Il ruolo delle chinasi RIP1 e RIP3 nell'Apoptosi TNF-indotta

Tempo fa in uno dei tanti post abbiamo parlato in modo molto completo dell'Apoptosi (qui il link all'articolo), inteso come un processo biologico fondamentale per l'omeostasi dei tessuti, ma anche come un complesso processo su base genetica che prevede l'interazione di numerosi fattori e l'innesco tramite numerose vie. E' opportuno tuttavia fare un'ulteriore precisazione, grazie ad un recente articolo della rivista "Science", in cui si è discusso del ruolo di alcune chinasi nella via estrinseca TNF mediata che porta all'apoptosi. Il fattore di necrosi tumorale (TNF) è una molecola pleiotropica con un ruolo cruciale nella stress cellulare durante l'infezione e nel corso di infiammazione, danno ai tessuti, e nel cancro. Il segnale TNF può portare a tre risultati distinti, ciascuno dei quali è determinato da diversi complessi di segnalazione: l'induzione del gene o la modalità "sopravvivenza", la modalità di "apoptosi", e la modalità di "necrosi".

La protein-chinasi del recettore interagente 1 (RIP1, la sigla "RIP" sta in questo caso per "kinases receptor-interacting protein 1") e RIP3 sono molecole chiave di segnalazione nella necrosi e sono regolate dalle caspasi e dall’ubiquitinazione. Inoltre, la stimolazione TNF induce la formazione di un necrosoma in cui è attivato RIP3 e interagisce con gli enzimi che controllano il flusso glicolitico e glutaminolitico. Il complesso mitocondriale necrosomatico induce la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) e la citotossicità, che suggeriscono un collegamento funzionale tra bioenergetica aumentato e necrosi. Inoltre, i meccanismi effettori altri anche contribuire alla necrosi TNF-indotta, come ad esempio l'assunzione di NADPH (forma ridotta di nicotinamide adenina dinucleotide fosfato) ossidasi e la successiva produzione di ROS a livello della membrana associati complesso recettore TNF I; mobilitazione di calcio; attivazione della fosfolipasi A2, lipossigenasi, e acido sfingomielinico, e destabilizzazione lisosomiale. Tuttavia, il legame tra RIP1 e RIP3 subcellulare e questi eventi rimane da stabilire. La regolamentazione dei RIP1-RIP3 e cascate a valle e la loro segnalazione apre nuove strade terapeutiche per il trattamento di patologie associate a perdita di cellule, come i danni da ischemia-riperfusione e neurodegenerazione, e i modi per stimolare percorsi alternativi immunogenica la morte delle cellule nel cancro.